三氯蔗糖是一种常用的无卡路里甜味剂，其甜度约为蔗糖的600倍。尽管人体对三氯蔗糖的吸收有限，但在食用含三氯蔗糖的食物或饮料后，仍可检测到循环中的三氯蔗糖。摄入250毫克三氯蔗糖会导致90-120分钟内血浆三氯蔗糖含量约为1 μM。欧洲食品安全局(EFSA)已确定人类每日可接受的最大三氯蔗糖摄入量(ADI)为每公斤(体重)15毫克或美国食品和药物管理局(FDA)每公斤(体重)5毫克。

人工甜味剂在许多食品中被用作无卡路里的糖替代品，其消费量在过去几年中大幅增加。虽然通常被认为是安全的，但一些人对食用某些甜味剂的长期安全性提出了担忧。英国弗朗西斯·克里克研究所Karen H. Vousden、Fabio Zani、Julianna Blagih等研究人员发现小鼠摄入高剂量的三氯蔗糖通过限制T细胞增殖和T细胞分化而产生免疫调节作用。在机制上，三氯蔗糖影响T细胞的膜顺序，同时降低T细胞受体信号传递和细胞内钙动员的效率。并使T细胞抗原特异性反应降低。总的来说，这些研究结果表明，大量摄入三氯蔗糖可以抑制T细胞介导的反应，这一效应可以用于缓解T细胞依赖性自身免疫性疾病的治疗。

对T细胞增殖分化的影响

作者在增加剂量的三氯蔗糖或两种化学上不相关的甜味剂:安赛蜜钾(AceK)和NaS的存在下进行了体外T细胞增殖试验。单用三氯蔗糖抑制T细胞增殖的能力呈剂量依赖性。T细胞分化和效应功能在决定T细胞反应中也有关键作用。作者发现T细胞的极化，分别在三氯蔗糖存在时显著降低，但在其他甜味剂存在时没有显著降低。总之，结果表明高三氯蔗糖暴露会降低T细胞的增殖和分化。

图1:三氯蔗糖损害T细胞增殖和分化。

减少细胞内TCR钙释放

作者接下来研究了三氯蔗糖是否影响TCR接触时的钙通量。发现三氯蔗糖降低了T细胞中TCR依赖的钙通量。钙首先从内部储存释放到细胞质中，然后摄取细胞外的钙。与对照细胞相比，经三氯蔗糖处理的初代T细胞保留了较低的TCR依赖性钙通量。研究结果表明TCR下游细胞内钙储存的释放存在缺陷。三氯蔗糖影响TCR依赖的细胞内钙释放，而不改变整体细胞内钙储存。钙是其他免疫细胞类型(如树突细胞和B细胞)的重要第二信使，因此作者评估了三氯蔗糖是否影响这些细胞群，结果是三氯蔗糖选择性损害TCR介导的细胞内钙释放和增殖的能力一致。

图2:三氯蔗糖降低TCR下游的细胞内钙通量。

体内肿瘤特异性T细胞反应

为了扩大体外观察，作者在体内检测了三氯蔗糖对肿瘤特异性T细胞反应的影响。利用模型抗原卵清蛋白(OVA)诱导主要组织相容性复合体I型(MHCI)限制性CD8⁺T细胞反应，测量了对表达OVA的皮下EL4癌细胞(EL4-OVA细胞)的肿瘤特异性反应。与T细胞功能减弱一致，作者观察到三氯蔗糖治疗小鼠的肿瘤生长增加，排斥反应减少。三氯蔗糖的这种作用是T细胞特异性的，因为在给予水或三氯蔗糖的T细胞缺陷小鼠中，胰腺肿瘤细胞以相同的速度生长。

图3:三氯蔗糖治疗限制体内T细胞特异性反应。

三氯蔗糖减轻自身免疫T细胞反应

作者在体外和体内观察到三氯蔗糖可以抑制T细胞的反应，并确定三氯蔗糖是否也可以通过限制T细胞介导的自身免疫具有治疗价值。同时，利用以高血糖、糖尿病和结肠炎小鼠模型，表明三氯蔗糖可减轻T细胞介导的自身免疫反应。

图4:三氯蔗糖治疗在自身免疫模型中抑制T细胞介导的炎症。

总结

总之，这项工作揭示了高剂量三氯蔗糖通过影响T细胞增殖和效应器功能来调节免疫的意外作用。确实证明了高剂量(但可以达到)三氯蔗糖对T细胞反应和自身免疫、感染和肿瘤模型中的功能有意想不到的影响。作者观察到的三氯蔗糖降低膜序、降低钙通量与前人研究一致，并进一步证明，三氯蔗糖不是惰性分子，可能会影响人类健康。如果可的话，使用与本研究中使用的剂量相似的三氯蔗糖治疗可能对由无限制T细胞活性引起的各种疾病有益。

参考文献

Zani, F., Blagih, J., Gruber, T. et al. The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T cell-mediated responses. Nature (2023).

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05801-6