炎症性肠病 (IBD) 是一类特发性肠道疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，给全世界带来健康和经济负担，并大大降低患者的生活质量。尽管IBD的发病复杂且难以捉摸，但新出现的证据表明IBD与肠粘膜屏障功能障碍和细菌微生物群紊乱有关，随后导致活性氧 (ROS) 和炎症因子升高的过度活跃的免疫反应。目前可用的临床疗法主要集中在通过抑制肠道炎症负荷来改善疾病相关症状。尽管抗炎 5-氨基水杨酸盐 (5-ASA) 和皮质类固醇甚至肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂的免疫抑制药物具有强大的作用，但它们并不能使所有患者受益。此外，它们的长期使用可能导致严重的药物不良反应，包括死亡，甚至增加感染和恶性肿瘤的风险。这些限制可能是由于这些传统药物的不可逆消耗、快速代谢和非选择性相互作用造成的。另一方面，口服益生菌疗法已成为治疗 IBD 的有前途的佐剂，它通过停留在肠道上以积极调节细菌组成的平衡并促进肠粘膜修复。然而，由于缺乏抗氧化酶，如过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD），这些严格厌氧的益生菌在IBD中易受ROS损伤，从而降低治疗效果并延长治疗周期。对IBD的更有效和更安全的治疗存在未满足的需求，它可以有效地靶向发炎的结肠并通过抑制炎症、重塑肠道屏障功能和调节感染组织中的肠道微生物组来快速重塑卫生的免疫微环境。为了满足这一需求，浙江大学毛峥伟、王伟林和新加坡国立大学陈小元等人构建了人工酶武装的长双歧杆菌（BL）益生菌来调节肠道炎症。
首先，研究人员通过热解金属-有机骨架包裹的铁前驱体制备了铁单原子催化剂（Fe-SA）(Fe@MOF) 。所得的Fe SA显示出菱形十二面体形状，平均尺寸为168nm。受快速简便的基于硼酸邻二醇的点击反应的启发，研究人员选择了硼酸-聚乙二醇（C18–PEG-B）的连接体来结合厌氧BL和Fe-SA。通过用C18–PEG-B功能化Fe-SA，最初制备了模糊SA，并显示出增强的胶体稳定性。最后，通过简单地将不同比例的B-SA与BL混合，即可构建益生菌-人工酶系统BL@B-SAx。
在该平台中，单原子催化剂的人工酶（SAzymes），含有原子分散的活性金属中心的纳米材料，被用于有效模拟天然抗氧化防御系统，不仅可以替代临床使用的抗炎药，还可以保护益生菌免受敌对应激源的影响。具体而言，它们可以模仿SOD和CAT的抗氧化酶来清除超氧化物自由基（O2•-）和过氧化氢（H2O2），并作为抗氧化生物分子来消除羟基自由基（•OH），有力而迅速地缓解炎症症状。此外，它们可以作为益生菌的守护者，保护这些被包裹的微生物免受发炎部位的氧化损伤，从而使屏障功能和肠道微生物组迅速转向有益状态。此外，BL益生菌（一种常见的常驻细菌）不仅对宿主有健康益处，而且在结肠中具有优越的肠道定殖能力，确保了SAzymes在疾病部位可以得到持久的抗氧化治疗。因此，SAzymes武装益生菌BL@B-SA50在UC和CD小鼠模型中，可以降低ROS水平，抑制促炎细胞因子的产生，恢复肠道屏障功能，并增加肠道微生物群的丰富性和多样性。它们的治疗潜力超过了临床上使用的其他常规IBD疗法。图|BL@B-SA50在发炎的结肠中的稳定性、靶向性和保留性最重要的是，BL@B-SA50可以有效缓解TNBS引发的克罗恩病（另一种IBD）和乙酸引起的比格犬溃疡性结肠炎的症状，这与人类结肠炎的传播和炎症类型相似，大大加快了人工酶武装益生菌在临床转化中的进程。在治疗过程中，BL@B-SA50治疗组的小鼠和狗在重复治疗后未观察到不良事件。这些结果共同突出了BL@B-SA50作为治疗剂，并支持针对不同类型IBD的进一步临床评估。图|使用BL@B-SA50在比格犬身上进行UC治疗综上所述，该研究用抗氧化人工酶改造BL益生菌，以快速有效地调节IBD的微环境。在这个系统中，人工酶被用来模拟天然的抗氧化防御系统，以取代临床上使用的抗炎药。与临床药物相比，它们清除ROS以减少炎症，具有持久的级联催化和生物安全的优势。反过来，炎症环境的缓解提高了细菌的生存能力，从而迅速重塑肠道屏障功能和肠道微生物群。这项工作中描述的工程BL益生菌可能代表着在应用催化人工酶和代谢益生菌开发抗炎益生菌以减少促炎分子和调节微生物群失调方面向前迈出了一步。Cao, F., Jin, L., Gao, Y. et al. Artificial-enzymes-armed Bifidobacterium longum probiotics for alleviating intestinal inflammation and microbiota dysbiosis. Nat. Nanotechnol. (2023).https://doi.org/10.1038/s41565-023-01346-x
