长期以来，由于治疗剂向骨髓的递送效率低下，骨疾病（如骨癌症、骨髓炎、骨质疏松症和骨关节炎）的治疗受到限制。尽管增加治疗剂量可以提高骨髓中的药物浓度，但这会导致更大的不良脱靶效应。为了解决这一困境，研究人员制定了几种策略。例如，一项研究发现，尺寸小于~170nm的纳米颗粒可以在骨髓中积聚，因为骨髓内皮细胞之间的细胞间隙很窄（~170nm）。使用150nm纳米颗粒作为载体实现了紫杉醇向骨髓的改进递送。其他人已经表明，在纳米颗粒上修饰骨靶向模式，如二磷酸盐、适体和肽，可以改善骨髓输送。尽管这些策略是令人鼓舞的，但用于疾病治疗的骨髓中的高药物积累仍然是微不足道的，因为骨骼中的低血液灌注以及显著阻碍当前递送系统渗透性的骨髓屏障。
由于主动靶向递送优于被动积累策略的潜力，使用活细胞作为载体来改善靶向治疗递送有望克服上述挑战。携带治疗剂的细胞通常被认为是“自我”的，往往不会被身体迅速清除，这会延长循环时间并增加对靶组织的治疗递送。某些细胞倾向于向其来源的组织或微环境迁移，并且一些细胞可以在感测到生物信号后迁移到特定的生理或病理微环境。由这些细胞递送的治疗药物可以与载体细胞共同迁移，并实现位点特异性递送。到目前为止，许多靶向脑、肺和肿瘤的基于细胞的药物递送平台都是利用几种嗜组织细胞类型设计的。然而，由于缺乏骨髓特异性递送机制，使用细胞作为载体将治疗剂递送到骨髓是具有挑战性的。
人类成年人每天产生1000亿个中性粒细胞（NE），这些细胞的寿命很短，约为5.4天。随着中性粒细胞的衰老，它们表达高水平的CXCR4，这是一种促进细胞迁移到骨髓进行细胞凋亡的蛋白质。
受此启发，浙江大学游剑、罗利华、李青坡等人通过搭便车的方式设计了一种骨髓靶向纳米颗粒药物递送系统。成果发表在Nature Nanotechnology上。
如下图所示，包封荧光染料DiR（DiR-NP）的聚乳酸-乙醇酸纳米颗粒被老化的NE吞噬，以获得DiR-NPs@NEs。研究人员观察到，与用游离纳米颗粒治疗相比，在接受静脉注射DiR-NPs@NEs后，小鼠骨髓中的DiR-NP水平增加了约7倍。此外，当递送化疗药物卡巴他赛（CTX）时，CTX-NPs@NEs与CTX-NPs治疗相比，CTX-NPs@NEs治疗导致骨髓药物浓度增加5至20倍。这些结果表明，纳米粒子可以通过搭便车老化NE主动进入骨髓，并增加骨髓中的药物积累。
图|基于中性粒细胞的骨髓靶向药物递送系统主动地将药物递送到骨髓中
研究人员随后构建了小鼠骨转移肿瘤模型，并测试了老化NE对CTX PLGA NPs的骨髓特异性递送是否可以改善骨转移性4T1乳腺癌的治疗。他们发现CTX-NPs@NEs与CTX，CTX-NP和NE处理相比，显著抑制骨肿瘤生长。在CTX，CTX-NP和NE治疗组中观察到肿瘤细胞进一步转移至肺和随后的肺损伤相关呼吸困难。然而，在接受治疗的小鼠中CTX-NPs@NEs，未检测到呼吸困难。值得注意的是，CTX-NPs@NEs治疗也导致在第21天100%的小鼠存活，而其他组中的大多数小鼠不存活。
图|CTX-NPs@NEs在乳腺癌症骨转移的抗肿瘤作用研究
除了在肿瘤模型中测试骨髓特异性递送系统外，还构建了骨质疏松症小鼠模型，并用于研究NE载有包裹特立帕肽的PLGA纳米颗粒(PTH-NPs@NEs)的抗骨质疏松功效。PTH-NPs@NEs治疗大大增强了成骨细胞的增殖，同时抑制了破骨细胞的生长。此外PTH-NPs@NEs改善骨小梁密度、骨体积分数、骨小梁分离，最终在体内治愈骨质疏松症。鉴于骨癌症和骨质疏松症治疗面临的挑战，这项工作展示了一种提高治疗效果的潜在方法。
图|PTH-NPs@NEs对于骨质疏松症的影响
该研究对骨病治疗领域也将引起广泛关注，因为可以利用老化嗜中性粒细胞将一系列治疗性货物递送到骨髓微环境中，而不仅仅是化学治疗和抗骨质疏松症药物。例如，携带在骨肿瘤中累积的放射增敏剂的NE可以潜在地增强抗肿瘤功效，同时降低毒性，而携带包封编码细胞因子或免疫检查点阻断的信使RNA（mRNA）的脂质纳米颗粒的NE可以诱导用于癌症免疫疗法的肿瘤特异性免疫应答。此外，提供成像模式的NE可以帮助早期诊断各种骨病。
这里描述的搭便车的NEs策略的一个关键优点是它们可以改善由于骨髓向性运输而导致的货物在骨微环境中的积累。观察这种基于NE的递送系统与用活性靶向配体（例如单克隆抗体）修饰或功能化的纳米颗粒相比将是有趣的。该策略用于临床转化的优点包括：i）中性粒细胞由于其在血液中的高浓度而易于获得；ii）PLGA已获得FDA批准用于一系列药物输送应用。未来的工作应该解决将药物输送到骨髓所需的大量老化NE是否会诱导不必要的毒性免疫反应，如细胞因子释放综合征，正如许多过继性T细胞转移疗法中所报道的那样。
参考文献：
Luo, Z., Lu, Y., Shi, Y. et al. Neutrophil hitchhiking for drug delivery to the bone marrow. Nat. Nanotechnol. (2023).
https://doi.org/10.1038/s41565-023-01374-7
