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原创丨彤心未泯（学研汇 技术中心）
编辑丨风云
平面手性二茂铁在不对称催化、材料科学和药物化学等领域被广泛研究。尽管1,2-二取代平面手性二茂铁的合成方法已经广为人知，但直接构建1,3-二取代平面手性二茂铁的方法仍然难以捉摸。有鉴于此，武汉大学周强辉教授、程鸿刚副教授等人报道了一个模块化平台，通过对映选择性继电器远程C-H激活策略构建1,3-二取代二茂铁/钌新铁的平面手性。该方法展示了远程对映体控制的机制，通过手性单N保护的天然氨基酸配体在C2位置启动对映体决定的初始C-H激活，然后通过桥头取代的降冰片烯中介体继发到远程C3位置。以高对映选择性(96-99% e.e.)制备了种类繁多的1,3-二取代平面手性茂金属。该反应具有良好的官能团耐受性和较高的阶跃经济性，芳基碘化物/溴化物作为偶联物是相容的。所得到的茂金属可以很容易地衍生化，以产生平面手性配体和催化剂，用于不对称催化，以及用于其他应用的构件。
（1）获取平面手性二茂铁的策略
平面手性二铁烯(PCFs)由于应用广泛，是平面手性研究最多的例子之一，最显著的应用是作为配体和催化剂的不对称催化框架，也广泛应用于材料科学和生物医学研究。因此，开发将平面手性引入二茂铁体系的高效方法具有重要意义。1,2-二取代PCFs的合成已经取得了相当大的进展，但制备1,3-二取代PCFs的策略还很不成熟。在过去的十年中，远程C-H功能化的定向方法已经成为远程键高选择性衍生化的一种强大的新策略，从而克服了传统定向基团策略的局限性。
图 获取平面手性二茂铁的策略
（2）Pd催化的对映选择性远程C-H激活
作者设想了一种通过Pd催化的对映选择性远程C-H激活来构建1,3-二取代二茂铁平面手性的方法。为了实现远程功能化，计划利用一种对映选择性钯化中继策略，关键步骤是插入一个降冰片烯瞬态中介体，在meta位点访问二茂铁-降冰片烯-钯环(FNP)中间体II。成功实施的二茂铁远端C-H功能化中继策略的关键是确定合适的手性MPAA配体组合，以促进1和NBE中介体的初始正交C-H激活，既能有效地促进FNP II的形成，又能快速消除VI的β-碳，形成所需的1,3-二取代PCFs。
图 提出反应机理并初步探讨
为了验证假设，选择二甲氨基甲基二茂铁（1a）作为模型底物，选择市售MPAA Boc-l-Val-OH (L1)作为手性配体，2-降冰片烯(N1)作为NBE介质。不出所料，观察到1a的转化率非常低，只检测到所需的元芳基化产物3a-1的微量。接下来对结构修饰的NBE衍生物进行了系统评估，以探讨介质上不同位置的变化对转换的影响，结果表明促进β-碳消除会导致所需产物的形成。由于得到的PCFs具有不同的功能，这使得进一步的修饰可以引入更多样化的结构特征，因此作者研究了这种化学的诱人的合成用途，特别是用于制备有价值的配体和催化剂。
图 产品和应用的转换
最后，进行了氘标记研究以进一步探究反应机理，特别是原脱钯步骤。结果表明，正交-C-H激活步骤是不可逆的，为正交-C-H激活作为对映体决定步骤提供了额外的支持。这一观察结果与所提出的机制是一致的，因为这些位置上的氢是由反应介质中质子物种的原裂解产生的，而不是不具有质子位点的溶剂。反应体系中不定态水(或其他可交换的质子物质)是反应最后一步的质子源。
图 初步机理研究
参考文献：
Zhou, L., Cheng, HG., Li, L. et al. Synthesis of planar chiral ferrocenes via enantioselective remote C–H activation. Nat. Chem. (2023). https://doi.org/10.1038/s41557-023-01176-3
