免疫抑制剂（ICIs）的发展为癌症治疗带来了革命性的变化。ICIs的作用是帮助人体免疫系统释放出对仅由癌症细胞表达的蛋白质（称为新抗原）突变版本的免疫。新抗原的肽段可能被免疫系统视为外来物，并能激活称为T细胞（特别是CD8 T细胞），这些细胞能够杀死癌症细胞。胰腺癌通常对ICIs没有反应，它也被称为“癌症之王”。这被认为部分是因为这些肿瘤表达的新抗原水平低于其他类型的肿瘤，因此不太可能激活抗肿瘤T细胞的强烈免疫反应。近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心Vinod P. Balachandran等人挑战了这一想法，并描述了一种可以通过编码个体特异性新抗原的疫苗来激活新抗原特异性T细胞的方法。他们的研究建立在先前的研究基础上，研究表明，长期存活的癌症患者具有高质量的新抗原，可以刺激抗肿瘤T细胞。
该研究团队为 16 名已通过手术切除肿瘤的胰腺癌患者设计了与新抗原相对应的信使 RNA 疫苗。接受这种手术的个体通常有高达80%的疾病复发几率。mRNA 疫苗最多可为每位患者编码 20 种新抗原，这些新抗原是通过对患者手术切除的肿瘤中的DNA和RNA进行测序来鉴定的。疫苗在手术后九周左右通过静脉注射，并计划在下一阶段的研究（II 期临床试验）中加快疫苗生成和给药的时间。这种快速的治疗时间突显了基于mRNA的癌症疫苗的益处，特别是对于高度侵袭性肿瘤。
图|个体化的mRNA新抗原疫苗在PDAC患者中是安全，可行和免疫原性的在试验中有一半的人接种疫苗后，在血液中检测到识别与 mRNA 编码肽相对应的特定新抗原的 T 细胞——这些人被称为免疫应答者。在这些反应者中，一半对不止一种新抗原产生 T 细胞反应（多位点反应），而另一半则对单一新抗原产生反应（单位点反应）。值得注意的是，在所有免疫应答者中，在手术后 18 个月的中位随访时间没有癌症复发的证据，而无反应者的中位随访时间为 13.4 个月。这些数据非常有希望，将为计划中的进一步临床试验提供框架。在接种 mRNA 疫苗之前，所有患者还接受了单剂量的ICI，称为 atezolizumab。Atezolizumab 以在肿瘤细胞上发现的蛋白质 PD-L1 为靶点，并通过重新激活预先存在的肿瘤反应性 T 细胞发挥作用。作者分析了 ICI 治疗后的患者血液样本，并确定了增殖（扩增）的 T 细胞谱系——T 细胞激活以响应新抗原识别的标志。作者通过对与参与免疫反应的部分 T 细胞（T 细胞受体 β 链）对应的 DNA 进行测序来鉴定这些谱系。在 atezolizumab 治疗下增殖的 T 细胞不同于在 mRNA 疫苗接种后增殖的 T 细胞，这提供了疫苗激活新抗原特异性 T 细胞的证据。图|mRNA疫苗扩增多克隆、多功能效应CD8+T 细胞最后一次 mRNA 疫苗接种后 4 周，患者接受了化疗，这有时会抑制免疫细胞，但作者发现疫苗增强的 T 细胞并未受到抑制。这突出了一个事实，即序贯联合治疗策略对胰腺癌患者是可行的。也许数据集中最令人信服的部分是免疫细胞在肝脏区域积聚的证据，在接种疫苗后，一个应答者有异常变化的迹象（称为病变）。虽然没有证据表明该病变中存在癌症，但所有疫苗诱导的T细胞谱系都存在于免疫细胞的聚集中。有趣的是，在病变中检测到TP53基因的突变版本，并与患者胰腺肿瘤中的TP53突变相匹配，这增加了一些癌症细胞迁移到此位置的可能性。肝脏病变随后消失，这表明疫苗可以帮助消除扩散到远处的肿瘤细胞（微转移）。研究人员使用两种基于血液的测试（ELISpot和T细胞受体测序方法）追踪T细胞谱系。这些有利于检测高强度T细胞反应（具有强烈 T 细胞激活迹象的反应），但可能无法捕获低强度反应。大约 11% 的接种新抗原明显引起了高强度的 T 细胞反应。在 16 人中的 4 人中，只有一种新抗原驱动了免疫反应。因此，尽管一种高质量的新抗原可能足以触发 T 细胞介导的肿瘤杀伤，但重要的是要了解为什么未检测到针对疫苗中其他新抗原的免疫反应。此外，对于引起低强度 T 细胞反应的新抗原，有可能增强反应，例如通过给予更多剂量的 ICI 也可能防止 T 细胞耗竭。同样重要的是，鉴于应答者和非应答者在临床特征上的相似性，需要调查为什么一半的人对疫苗接种没有反应。两组的基线免疫功能标志相似，如对另一种mRNA疫苗（一种针对冠状病毒 SARS-CoV-2）的反应和初始胰腺肿瘤中CD8 T细胞的积累（密度）。相比之下，作者发现两组之间的差异在于，免疫应答者的肿瘤的突变多样性低于非应答者。这种较低的多样性可能反映了免疫系统对肿瘤早期反应的后果，这表明免疫系统能够更好地识别免疫应答者的肿瘤。使用应答者的数据，比较每种新抗原在其驱动T细胞应答的预测能力方面的质量，结果显示，如先前报道的那样，预测的更高质量的新抗原驱动更强的抗原特异性T细胞应答。与一些个性化疫苗研究不同，该研究显示，新抗原特异性CD8 T细胞的激活占主导地位，这些细胞被认为是直接杀死肿瘤细胞的关键因素。有趣的是，作者没有发现另一种新抗原特异性T细胞——CD4辅助T细胞——尽管疫苗中包含的新抗原被选择并优先激活这两种T细胞类型（尽管设计用于检测低强度T细胞反应的测试可能会捕获疫苗诱导的CD4 T细胞反应）。众所周知，CD4 T 细胞是帮助 CD8 T 细胞发挥功能和延长控制肿瘤生长寿命的关键伙伴。这就提出了一个问题，即如何生产 mRNA 疫苗以促进两种类型 T 细胞的最佳激活，包括优化免疫细胞的持久性、减少衰竭和免疫记忆的发展。优先选择 CD4 特异性新抗原仍然是一个挑战，而改进其识别的技术反过来可能会导致 CD4 T 细胞产生高质量的反应。此外，mRNA疫苗本身的某些方面，例如 mRNA 的设计和包裹疫苗的脂质纳米颗粒的组成，可能会提供进一步优化 T 细胞特异性反应的机会。该研究已经确定了使用基于 mRNA 的新抗原疫苗治疗胰腺癌的可行性，胰腺癌是一种以前被认为过于激进而不适合个性化治疗的疾病。这些数据还强调了胰腺癌新抗原的效力，希望它们可能会导致针对这种难治性癌症开发新的治疗方案。Rojas, L.A., Sethna, Z., Soares, K.C. et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature (2023).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y
