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原创丨彤心未泯（学研汇 技术中心）

编辑丨风云

底物通用性是对映选择性催化领域的一个长期目标。为了解决不对称催化中经常遇到的有限转移性问题，一种以通用性为催化剂开发主要目标的优化策略十分重要。这种策略需要对一个大的、多样化的催化剂库进行平行筛选。

然而，底物通用性的实现仍存在以下问题：

1、目前开发的催化剂针对不同底物范围时选择性较低

以特异性为导向的优化已被广泛采用，导致许多催化剂为一种模型底物量身定制，但在测量不同底物范围时往往表现出较低的选择性。

2、混合底物存在化学兼容性和产物分析等问题

开发通用性催化剂开发主要目标的优化策略需要对催化剂库进行平行筛选，然而，这种混合底物方法在化学相容性和产物分析方面带来了挑战，因此在催化剂开发中的实施受到限制。

3、现有的不对称醇氧化催化剂制备复杂且未实现通用优化

现有不对称醇氧化催化剂需要长时间的合成制备，并且缺乏面向通用优化所需的结构模块化。

有鉴于此，康奈尔大学Song Lin等人报告了一种基于非传统催化剂优化方案的内消旋二醇氧化去对称化策略，方法是使用一组筛选底物而不是单一模型底物。这种方法的关键是合理调节催化剂中的肽序列，并结合独特的基于氨氧基的活性残基。出现了一种通用催化剂，在广泛的二元醇中提供对映体富集内酯的高选择性递送，同时还实现了高达 100,000 次转化数（TON）。

技术方案：

1、提出了一种通用性优化策略

作者设计并合成了氨氧基单体，允许合成>70种手性氨氧基肽，报告了以通用性为导向的优化导致了基于氨氧基的寡肽催化剂。

2、初步研究了催化剂传统优化策略

作者研究了内消旋二醇的去对称化，初使用传统的优化方法，强调了在催化剂优化过程中专注于单一底物时，确定能够耐受广泛范围的高选择性催化剂具有很大挑战。

3、研究了面向通用的催化剂优化

作者采用高通量实验(HTE)对多种肽支架库进行了评估，以中值选择性作为主要优化目标，建立了一种更广泛适用的催化剂优化方法。

4、探究了底物范围和合成应用

作者研究了底物范围，进一步突出了模块化催化剂筛选平台的优势，在两种候选药物的合成中展示了这种方法，证明了所报告方案的潜在实用性。

5、分析了底物混杂和高对映选择性的机理

作者检查了催化剂静止状态的组成，分析了反应的决速步骤，建立了二醇与单醇、环己基甲醇之间的分子间竞争研究在的对映体富集和单醇的相对反应速率之间的相关性。

技术优势：

1、开发了一种对映选择性催化剂的通用筛选优化方法

作者通过使用新的催化平台，在以前难以捉摸的转化背景下推进增强底物宽度的概念，在不同的底物池上同时筛选催化剂，优化整个反应池的对映选择性。

2、在不对称合成的一个未被开发的领域实现了通用催化剂开发

作者的研究将调查的大量催化剂空间与计算知情的代表性底物空间相结合，产生信息丰富的数据，然后对肽取代的氨氧自由基框架进行结构修饰，有效地确定了一种用于二元醇氧化去对称化的通用催化剂。

3、获得了寡肽有机催化剂报道的最高TON

作者开发的P7实现了约1.2×10⁵次转换，这是寡肽有机催化剂最高记录。催化剂也可以回收和重复使用，证明了所报告方案的潜在实用性。

通用性优化策略

作者假设将非手性氨氧基部分掺入不同的基于肽的支架中将能够在手性氨氧基催化可及的反应空间内快速探索底物，设计并合成了氨氧基单体 (Azc-OMe)，这种单体设计允许合成>70种手性氨氧基肽。作者报告了内消旋二醇的对映选择性去对称化的发展，为此，以通用性为导向的优化导致了基于氨氧基的寡肽催化剂，该催化剂为获取结构多样的对映体富集内酯提供了高选择性。

图  肽基氨氧基自由基对映选择性催化的通用性优化策略

使用传统优化策略的初步研究

研究始于内消旋二醇的去对称化。作者最初使用传统的优化方法，通过使用三氯异氰尿酸(TCCA)作为末端氧化剂和碳酸氢钠作为碱来筛选一系列氨氧基嵌入的肽催化剂以氧化1,4-二醇S1，产生了肽P1，它为内酯 L1提供了显着的对映选择性。然而，当针对显示各种空间和电子分布的额外1,4-二醇阵列进行测试时，P1显示选择性降低。

由中值ee指导的面向通用的催化剂优化

作者采用高通量实验(HTE)对多种肽支架库进行了评估，以建立一种更广泛适用的方法。以中值选择性（ee）作为主要优化目标，筛选了15个底物，保证了优化集的多样性。然后评估催化剂作为其组成残基的函数，研究催化剂通用性，结果表明15个底物中有10个显示ee超过90%，另外4个底物显示ee超过60%，似乎多个二级结构可以促进有效的对映体诱导，几个不同构象的过渡态是合理的，这是灵活的、高效的对映选择性催化剂的新特征，也是观测到的对多种中二元醇具有高选择性的可能基础。

图  通过催化剂与底物库的组合筛选和催化剂结构的迭代修改，进行通用性优化

底物范围和合成应用

使用最佳催化剂P7在合成相关规模（0.2 mmol）上进行了去对称化，进一步优化了采样底物化学空间。作者确定了一种结构不同的催化剂P8，进一步突出了模块化催化剂筛选平台的优势。作者在两种候选药物的合成中展示了这种方法，改进了以前的路线。为了确定催化周转的上限，调查了使用二乙基缩酮S17降低的催化剂负载量，发现即使是 0.001 mol% 的催化剂也促进了反应，而没有任何产率损失或对映选择性。P7实现了约1.2×10⁵次转换，这是寡肽有机催化剂最高记录。催化剂也可以回收和重复使用，进一步证明了所报告方案的潜在实用性。使用催化剂P7建立的最佳条件在底物骨架多样性方面表现出广泛的范围，但反应的通用性在一定程度上受到辅助官能团与TCCA相容性的限制。

图  底物范围

机理研究

接下来进行了研究，以了解观察到的底物混杂和高对映选择性的机理基础。使用原位扩散有序光谱 (DOSY NMR 实验和实时直接分析 (DART) 高分辨率质谱法检查了催化剂静止状态的组成，显示了氧铵-醇盐络合物的形成在催化剂和二醇底物之间。进一步的动力学同位素效应(KIE)研究支持反应的决速步骤是从静息态加合物中消除Cope以提供去对称醛中间体。随后，进行了一套动力学实验来探测额外的催化剂-底物相互作用。二醇与单醇、环己基甲醇之间的分子间竞争研究在的对映体富集和单醇的相对反应速率之间建立了良好的相关性。

图  机理分析

总之，假设二醇基序提供与催化剂的多点结合，底物主链上的取代基在相反的非对映过渡态之间赋予空间差异，为观察到的高对映选择性提供了基础。这种立体诱导模型简单但高效，只需要反应所需的两个醇基团和二醇的两个对映体面之间相对较小的空间差异。反应的对映选择性对链长、骨架结构、官能团和其他结构因素不敏感。该立体化学模型是观察到的底物普遍性的基础。

参考文献：

JONAS REIN, et al. Generality-oriented optimization of enantioselective aminoxyl radical catalysis. Science, 2023, 380(6646): 706-712

DOI: 10.1126/science.adf6177

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf6177