他，6年发6篇Nature，剑指临床！
奇物论
奇物论
2023-07-03
脊髓损伤会撕裂大脑和脊髓之间交流所需的神经元通路，其结果是永久性瘫痪。世界卫生组织（WHO）估计，每年有250万至000万人遭受这些伤害。尽管临床管理的进步改善了结局，但尚未证明改善运动恢复的策略具有安全性和有效性。因此学界提出了一种开创性的思路，利用人工神经或类似物连接损伤脊髓上下游，期以实现对损伤脊髓的功能替代，实现患者对瘫痪肢体的重新控制。近日，瑞士洛桑联邦理工学院NeuroX研究所的研究所的Grégoire Courtine教授率领其团队在历经10年的科研长路后，终于在脊髓受损的瘫痪患者身上通过脑-脊髓接口实现了重新行走。该团队致力于该脑-脊髓接口领域，并从2016起发表了2篇Nature Biotechnology、2篇Nature Medicine、2篇Nature Neuroscienc，并且发表了5篇Nature正刊上，共计11篇连贯性极高的工作成果。2016年作者团队在恒河猴模型上成功的实现了脑-脊髓接口的应用，恢复了瘫痪猴的运动能力。2018年作者团队在志愿者身上通过使用脊髓硬膜外电刺激技术有效改善了慢性瘫痪患者腿部运动。2021年作者团队探索了脊髓硬膜外刺激对于脊髓损伤患者血流动力学的影响。2022年作者团队通过时空控制的脊髓硬膜外刺激恢复了9位慢性脊髓损伤患者的行走，他们进一步在小鼠模型中发现了参与步行恢复的神经元亚群。再到如今，这次作者在先前的工作基础上更进一步，成功实现了数字脑-脊髓接口（BSI）对瘫痪患者的治疗。2021年的工作只能通过预先编程的时空序列刺激患者脊髓，进而实现腿部运动生理激活。然而，这种恢复需要可穿戴运动传感器从残余运动中检测运动意图或补偿策略来启动预编程的刺激序列。因此，这种对步行的控制不是完全自然的。而数字脑-脊柱接口由植入的记录和刺激系统组成，可在皮质信号之间建立直接联系，进而形成针对性的硬膜外电刺激信号模拟调制。高度可靠的BSI可在几分钟内完成校准，并且这种可靠性在一年内保持稳定，实现家中独立使用。志愿者报告说，BSI能够自然实现其腿部运动，包括站立，行走，爬楼梯，甚至穿越复杂的地形。此外，BSI的支持改善了神经恢复。这个数字脑-脊柱接口建立了一个治疗新框架，以恢复瘫痪后缓则对运动的自然控制。为了建立这个数字连接，作者团队集成了两个完全植入的系统，以实现能够无线和实时记录皮质活动和刺激腰骶脊髓。为了监测来自感觉运动皮层的皮质电图（ECoG）信号，选择应用WIMAGINE技术。WIMAGINE 植入物由 8 个电极组成 8×64 网格和直径50 毫米的圆形钛金属外壳记录电子设备构成。该系统的几何形状有利于电极和硬脑膜之间的紧密和稳定接触，并且一旦植入颅骨内，就会使设备不可见。两个外部天线嵌入在个性化耳机中，确保与植入物的可靠耦合。第一根天线通过电感耦合为植入的电子设备供电，而第二根超高频天线将ECoG信号实时传输到便携式基站和处理单元，该单元根据这些信号生成实时预测结果。然后将预测结果转码为刺激命令，并传输到ACTIVA RC植入式脉冲发生器。该设备通常用于为帕金森病患者提供深部脑刺激，作者团队用无线通信模块升级了该模块，可以实时调整硬膜外电刺激的位置和时间，延迟约为100毫秒。这种硬件和软件的集成设备在大脑和脊髓之间建立了一座无线数字桥梁：脑-脊柱接口（BSI），它将皮质活动转换为硬膜外电刺激程序的模拟调制信号，以调整下肢肌肉激活，从而在脊髓损伤瘫痪后恢复站立和行走。在刺激地面运动（STIMO）-BSI临床试验的背景下，作者团队招募了一名38岁的男性，他在十年前的一次自行车事故中遭受了不完全颈椎（C5 / C6）脊髓损伤。他之前曾参加过STIMO临床试验，该计划涉及为期五个月的神经康复计划，由脊髓的靶向硬膜外电刺激提供支持。该计划使他能够在前轮助行器的帮助下重新获得踏步能力。尽管在家中继续使用刺激，但大约三年来，他已经达到了神经恢复平台，这促使他参加了STIMO-BSI。为了指导BSI的植入，作者团队精心定制了术前计划程序，优化记录和刺激植入物在大脑和脊髓上的位置。BSI要求检测与左右下肢移动意图相关的神经特征。作者团结基于计算机断层扫描和脑磁图的解剖学和功能成像数据，确定了大脑皮层中对移动左右下肢的意图反应强烈的区域。在全身麻醉下，使用与植入物直径相匹配的定制圆形环钻，对头皮进行双冠切口，以便在左右半球的计划位置上进行两个圆形颅骨切开术。随后用两个植入式记录装置替换了骨瓣。BSI的校准需要两个独立的程序来选择ECoG记录的特征，以区分移动意图，并配置调节下肢肌肉特定集合的刺激程序。第一个程序包括提取ECoG信号的空间，频谱和时间特征，这些特征与动员下肢每个关节的意图有关。为此，参与者被要求以坐姿尝试左右两侧的臀部、膝盖和脚踝运动，在此期间同时记录 ECoG 信号。这种映射能够识别电极、光谱特征和时间窗口，从而捕获大量运动相关信息。测量与腿部运动相关的神经信号的电极位于植入物的最内侧，即中央沟。这些电极的空间分布遵循相关功能区分布，能够准确区分臀部、膝盖和脚踝运动。另一方面，上肢相关的运动通过和位于植入物侧面电极测量的ECoG信号的调制相吻合。该程序为植入物配置最佳功能，使志愿者可以通过皮质信号能够操作BSI。第二个过程包括配置刺激程序。脊髓硬膜外电刺激可以通过募集伸向特定运动集群所在脊髓区域的背根神经，进而调节特定的运动。电极的优化配置可以利用电场引导背根进入的特定子集区，以对运动神经元中定义明确集合进行调节。基于这种原理能够实现调节每个关节的伸展和屈曲运动。利用这一原理配置了一个有针对性的硬膜外电刺激程序库，通过刺激频率和振幅来引导电流，以实现对目标肌肉群活动的控制，实现对两侧髋关节、膝关节和踝关节的调动。步行涉及一系列明确的肌肉激活模式，如左右下肢的体重支撑、推进和摆动。这些序列与位于腰骶脊髓中相对独立的运动池激活相吻合。因此，选择了库中针对与体重支撑、推进和摆动功能相关的肌肉刺激程序，并将这些程序与信号解码联系起来。进一步校准BSI，使刺激程序的相对振幅允许志愿者能够控制体重支撑和摆动功能。首先在进行站立时自愿抬高脚部运动时测试。仅经过5分钟的校准，BSI支持对髋屈肌活动的持续控制，与没有BSI的尝试相比，志愿者的肌肉活动增加了五倍。进一步提供相同的配置来支持使用拐杖行走。BSI能够连续、直观和强大的行走控制。当BSI关闭时，参与者立即失去了执行任何步骤的能力，尽管从皮质活动中检测到试图行走的信号。BSI重新打开后，步行立即恢复。志愿者能够决定是否开始踩踏，连续行走，停止或安静地站立。伯格平衡量表评估显示，BSI并没有损害整体平衡能力，甚至略有改善。志愿者报告说，BSI能够自然控制他在行走时的动作。通过量化的结果来捕捉这种主观感知，将主成分分析应用于使用BSI在跑步机上行走时收集的全身运动学和肌肉活动。与单纯的刺激相比，BSI使行走具有明显接近健康个体量化的步态特征。BSI确保了预期运动与刺激方案调制之间持续联系，并转化为用拐杖独立行走的能力。当从运动传感器检测到预期的运动时，志愿者报告说检测结果与他的意图之间经常出现延迟，这损害了他在这些条件下行走的能力。接下来，进一步验证BSI是否可以对复杂的日常生活活动进行直观和自然的控制。探索志愿者是否能够在需要自适应调节肌肉活动幅度的陡峭地形上行走。使用BSI，参与者可以轻松地在陡峭的坡道上爬上爬下，执行这项任务的速度比没有刺激快两倍。评估BSI的稳定性，量化皮质信号和解码器随时间推移的稳定性。步行过程相关的信号质量和解码精度在近一年的使用中一直保持不变。虽然皮质特征随着时间的推移保持稳定，但其调节深度的逐渐增强，这可能是志愿者在BSI支持运动康复中，其皮质活动的能力逐渐提高。因此验证BSI支持的神经康复是否进一步改善神经恢复。在参加STIMO-BSI之前，志愿者已经完成了临床试验STIMO，这使他能够重新获得对先前瘫痪肌肉的意志控制，并改善他的站立和行走功能。志愿者完成了40次神经康复训练，包括使用BSI行走，使用BSI进行单关节运动，使用BSI保持平衡和标准物理治疗。由于志愿者的髋屈肌损伤更为明显，因此训练练习和BSI配置主要集中在这些肌肉的控制上。该BSI支持的神经康复计划改善了无刺激下的髋屈肌意志控制和相关髋关节屈曲运动的显着改善。这种恢复表现为感觉和运动评分提高，以及站立和行走能力增强。具体而言，参与者在所有常规临床评估中都表现出改善，例如六分钟步行测试，负重能力，计时和走动，Berg平衡量表和使用观察步态分析量表评估的步行质量。这些非刺激性改善对生活质量的提供有着重要意义，进一步实现例如在房子周围独立行走，上下汽车或与站在酒吧的朋友一起喝饮料。作者团队构思在大脑和脊髓之间建立一座无线数字桥梁，期以恢复对下肢运动的自然控制，以便在脊髓损伤瘫痪后仍可以在复杂的地形上站立和行走。此外，神经康复引发的神经学改善即使在数字桥梁关闭时仍然存在。该数字脑-脊髓接口的验证仅限于脊髓未完全严重损失的单个个体，因此尚不清楚BSI是否适用于其他损伤部位或不同严重程度。但是这并不能否定其泛用性存在的可能性。首先，硬膜外电刺激脊髓的生理原理现在已经在九个治疗的不完全个体中得到验证。其次，这种计算和技术大脑解码框架的鲁棒性和稳定性现在已经在另外两名四肢瘫痪的个体中观察到。虽然参与者先前的实验经验加速了BSI的配置，但预计在新个体中实施BSI不会遇到重大障碍。事实上，作者团队已经可以通过合理的配置刺激计划，在一天内恢复三名完全感觉运动瘫痪志愿者的拄杖步行能力。在家中使用由BSI支持的神经康复在三年内表现稳定，并介导了额外的神经系统改善。这些改善主要发生在控制髋部肌肉方面，这也是神经康复期间大脑控制刺激计划的主要目标。虽然专注于一个肌肉群，但这种神经恢复可以转化为在没有刺激的情况下抵抗重力抬起腿的能力。这种恢复支持了拄着拐杖独立行走的能力。由于志愿者之前在仅使用脊髓刺激的强化康复后达到了恢复平台，因此可以合理地假设BSI触发了神经元通路的重组，这是导致额外神经恢复的原因。这暗示也许在大脑和脊髓之间建立连续联系可以促进在损伤区域间残余神经元通路的重组。将数字桥梁的概念扩展到颈脊髓也可能应用于恢复脊髓损伤后的手臂和手部运动。数字脑-脊髓接口带来的数字桥梁概念预示着治疗神经系统疾病引起的运动缺陷迎来了新时代。Henri Lorach , Andrea Galvez, Valeria Spagnolo, et al. Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface. Nature. 2023 May 24.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06094-5#Sec11Fabien B Wagner, Jean-Baptiste Mignardot, Camille G Le Goff-Mignardot, et al. Targeted neurotechnology restores walking in humans with spinal cord injury. Nature. 2018 Nov;563(7729):65-71.https://www.nature.com/articles/s41586-018-0649-2#Sec6Jordan W Squair, Matthieu Gautier, Lois Mahe, et al. Neuroprosthetic baroreflex controls haemodynamics after spinal cord injury. Nature. 2021 Feb;590(7845):308-314.https://www.nature.com/articles/s41586-020-03180-wClaudia Kathe, Michael A Skinnider, Thomas H Hutson, et al. The neurons that restore walking after paralysis. Nature. 2022 Nov;611(7936):540-547.https://www.nature.com/articles/s41586-022-05385-7
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