特别说明：本文由学研汇技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。实际上，所有哺乳动物的生理功能都受内部昼夜节律或生物钟的控制。这种昼夜节律由下丘脑中的主神经网络控制，该神经网络同步全身细胞中外围时钟的活动。现代生活中常见的环境扰动，例如人造光和国际旅行，会扰乱昼夜节律，从而对身心健康造成不利影响。有鉴于此，复旦大学张学敏院士及国家生物医学分析中心李慧艳研究员等人报告初级纤毛是SCN神经元之间的细胞间耦合所必需的，以维持小鼠内部生物钟的稳健性。产生神经调节素S (NMS)的神经元中的纤毛在丰度和长度上表现出明显的昼夜节律性。NMS神经元中纤毛发生的遗传消融使内部生物钟在时差条件下发生快速相移。纤毛缺陷型SCN切片中单个神经元的昼夜节律在外部扰动后失去了连贯性。有节奏的纤毛变化驱动声波刺猬 (Shh)信号和时钟基因表达的振荡。NMS神经元中Shh信号的失活表型复制了纤毛消融的影响。因此，SCN中的纤毛-Shh 信号有助于细胞间耦合。作者检查了小鼠大脑中原发性纤毛的分布，发现许多SCN神经元含有原发性纤毛。因为SCN 是主要的昼夜节律起搏器，测试了SCN神经元的初级纤毛在明暗 (LD)和暗暗(DD)周期中的振荡节律。结果表明在维持LD周期和DD循环的小鼠中，初级纤毛的数量和长度都显示出明显的昼夜节律性，且这些纤毛振荡不是由光驱动，而是由内部节律驱动。进一步研究表明，在大多数细胞中，纤毛丰度和长度与细胞周期进程密切相关，纤毛的节律性与细胞周期无关，纤毛的节律性受时钟输出调节。
图 SCN 中的初级纤毛表现出丰度和长度的昼夜节律变化为了识别SCN中纤毛神经元的细胞类型，将Nms-Cre 或Vip-Cre小鼠与Rosastop-tdTomato报告小鼠杂交以标记 NMS 或 VIP 神经元，发现初级纤毛主要存在于视交叉上核的NMS神经元上。通过有条件地删除纤毛发生所需的两个基因Ift88或Ift20，专门破坏了 NMS 神经元中的初级纤毛。NMS 神经元中Ift88或Ift20的缺失不影响小鼠发育或SCN的形态。通过监测Nms-Ift88−/−或Nms-Ift20−/−小鼠的运动活动研究了初级纤毛是否有助于SCN的起搏器功能，结果表明表明NMS神经元中的初级纤毛影响昼夜节律的夹带，支持纤毛在 NMS 神经元中的昼夜节律控制中的特定作用。
图 NMS 神经元中的初级纤毛赋予固有生物钟稳健性SCN神经元依靠细胞间耦合来维持内在的昼夜节律行为，细胞间耦合赋予神经元网络稳健性并同步各个细胞振荡器的周期。为了测试SCN神经元之间的细胞间耦合是否需要初级纤毛，使用了从对照或表达小鼠分离的SCN切片的实时荧光素酶发光成像，结果表明NMS神经元中的初级纤毛似乎促进细胞间耦合。进一步测试了SCN中的初级纤毛是否有助于抵抗循环温度夹带，发现无纤毛的 SCN对循环温度变化的抵抗力较弱。这种抵抗可能源于SCN中依赖纤毛的细胞间偶联。
为了研究NMS神经元中的初级纤毛如何介导细胞间偶联，检查了Avp和 Vip受体的功能， Avp和Vip受体不定位于纤毛，并且Vip受体功能在 NmsIft88−/−小鼠中保持正常。在LD和DD条件下，两个Shh信号转导靶基因 Gli1和Ptch1的表达在SCN中表现出节律性振荡，在 Nms-Ift88−/−小鼠或 Bmal1 缺陷小鼠中消失，因此 Shh信号可能在中央时钟的调节中发挥作用。进一步研究结果表明Shh信号是内部生物质对环境时间因素的抵抗所必需的。为了测试Shh信号是否也在SCN的神经元间耦合中发挥作用，使用单细胞实时荧光素酶发光成像分析分析了SCN切片中的昼夜节律。表明Shh信号可能促进SCN神经元之间的细胞间耦合。
由于生物钟控制着对神经元间通讯很重要的多个基因的转录，作者检查了核心时钟基因的表达。然后研究了已知介导细胞间偶联的神经肽的节律表达。几种神经肽基因的节律性，包括Vip、胃泌素释放肽 (Grp)、Avp 和原动力蛋白2(Prok2)，在Nms-Ift88−/−和Nms-Smo−/−小鼠中发生了改变。如免疫荧光测定所示，Nms-Ift88−/−和 Nms-Smo−/−SCN中Vip和Grp的蛋白质浓度显着降低。因此，SCN神经元中纤毛的耗竭导致核心生物钟基因和神经肽的振荡减弱。
DONG WON KIM, et al. A super Sonic circadian synchronizer. Science, 2023, 380(6648): 896-897.DOI: 10.1126/science.adi3177https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi3177HAI-QING TU, et al. Rhythmic cilia changes support SCN neuron coherence in circadian clock. Science, 380(6648): 972-979DOI: 10.1126/science.abm1962https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm1962
