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水可以通过一系列化学过程转化为有价值的H2，这使得它可以作为一种潜在的转移加氢试剂用于还原不饱和化合物。然而，水活化的主要挑战来自两个特征(图1a)：1）水的去质子化(pKa=15.74)在合适的碱基下很容易实现，但由于O-H键的高键解离能(118 kcal mol-1)，H2O具有较高的热力学稳定性，因此均解具有挑战性；2）如果产生羟基自由基，不能提供第二个氢原子，因为这将导致一个高能氧原子。目前的水活化方法遵循三种不同的策略: 氧化加成活化，金属-配体协同活化和配位诱导的键减弱(图1b)。前两种方法主要集中在d块过渡金属的使用上，而处理主族元素的转换仍然非常罕见。由于H2O加合物的形成也增加了酸度，大多数这样的H2O配合物作为质子供体反应。钐(II)、钛(III)、硼和铋(II)等化合物可以实现O-H键的均裂。这些活性水配合物已被证明可以减少活性自由基，生成闭壳产物，其中氢原子转移（HAT）在热力学上是有利的(图1c)。相比之下，从H2O-中间体到封闭壳π体系的分子间HAT导致反应性H加合物C自由基的例子，特别是考虑到不含金属的H2O加合物中间体，仍然是可取的。考虑到过渡金属的变体，有几个挑战需要克服。目前已知的能够作为HAT试剂的水加合物是相对稳定的，因此氢转移到π体系导致反应性C自由基是自耗的。此外，基于H2O的H供体应该很容易生成，具有足够的反应性，以参与热力学上有利的HAT-π体系，但同时必须具有足够的寿命，这使得试剂设计具有很高的挑战性。已经报道了一些金属自由基H原子转移实现闭壳π体系氢化的例子。然而，由于这些给氢体本身是稳定的闭壳化合物，反歧化反应中的分子间HAT是强吸热的，动力学上不受欢迎。因此，这些过程的范围非常狭窄，只发生在300°C以上的温度下。
图1：背景与概念
解决思路
基于此，德国威斯特伐利亚大学Armido Studer团队考虑到磷化氢自由基阳离子在光氧化还原催化中可以作为可调介质，通过脱氧生成碳中心和杂原子中心的自由基(图1d)，设计了一种通过磷化氢自由基阳离子的单占据分子轨道与水相互作用，利用光氧化还原催化进行水活化的方法。PR3-H2O自由基阳离子可以去质子化，在O-H键异裂中产生PR3-OH自由基中间体。磷氧化物中P=O键的强键解离能为第二个O-H键的均裂提供了高的热力学驱动力，使PR3-OH中间体表现得像一个“自由”的氢原子，为探索氢原子自由基化学提供了机会。论文以《Photocatalytic phosphine-mediated water activation for radical hydrogenation》题发表在Nature上。
反应设计及机理分析
为了实验验证PR3-OH中间体的反应设计和H原子反应性，首先研究了三苯基膦(PPh3)介导的析氢反应。在5 W蓝色发光二极管(LED)照射下，在乙腈中以H2O为氢源，实验验证了溶液和气相中H2的生成，同时生成副产物三苯基氧化膦(图2a)。这表明，所提出的自由基PPh3-OH中间体是可以生成的，并且它有足够的寿命，因此与这种H供体的分子间反应是可行的。受到这一发现的鼓舞，未活化烯烃与水作为氢供体进行了转移氢化(图2b)，活化H2O的第一个H原子以质子形式释放。基于此研究决定使用巯基助催化剂，该催化剂能够通过硫代质子化将质子供体(PPh3-OH2+)转化为自由基H供体。巯基反过来又能有效地还原烷基自由基。设计过程的关键物质是PR3-OH中间体，它应该表现出足够的反应性，以将其H原子分子间转移到未活化的烯烃上。选择4-烯丙基甲苯(1a)作为模型底物，评价了定向自由基烯烃转移加氢的可行性。得到了86%的分离收率获得加氢产物2a。为了了解H给体的结构和H原子亲和力，进行了DFT计算(图2c)。P1和P4形成的H原子供体的键能最低，将H原子转移到芳基取代基的邻位会导致更稳定的结构。而由于分子内HAT的非线性，我们没有发现这个过程的任何过渡态，因此环己二烯基自由基没有进一步被认为是H原子的供体。
底物适用性
在优化条件下，具有不同官能团的各种非活化烯烃均可得到有效的氢化反应。烯丙芳烃在芳烃部分携带供电子或吸电子取代基，从而获得相应的高收率丙烯2a-2f(图3a)。自由基加氢与常用的官能团包括硼酸松醇酯(2g)、吡啶(2h)、醚(2i)、三苯基硅基(2j)、恶唑烷酮(2k)、酰胺(2l和2m)、磺酰胺(2n)、游离醇(2o和2r)、醛(2p)和噻吩(2q)基团相容。二取代烯烃也可以被还原(2s和2t)。温和的方案也允许更复杂的带有末端未活化双键的化合物的后期氢化，如烯丙雌醇(2v)，β-雌二醇(2w)和雌二醇衍生物(2x)。各种苯乙烯衍生物，包括α-和β-取代的同族化合物，以及三取代体系，可以以中等到优异的收率降低(图3b)。
芳烃的氢化反应为通过易于接近的平面芳香族化合物构建三维结构提供了一种原子经济、直接有效的途径。然而，通过H原子转移还原芳烃比烯烃加氢更困难。而计算表明：分子内H转移到PAryl3-OH自由基中间体中的芳烃部分在热力学上是可行的，因此进一步尝试了具有挑战性的芳烃氢化(图4)。萘(5a)及其具有酯(5b)、氰基(5c)和羟基(5d)的衍生物可以氢化得到相应的四氢萘，产率很高。具有吸电子取代基的萘在取代芳烃环上进行了区域选择性去芳化。含有供电子甲基或甲氧基的萘衍生物(5f和5g)提供了两种可能的四氢萘的混合物。区域选择性问题通过DFT计算进一步研究。所有的HATs都是放热的，并且发生的势垒较低。HAT到C4位的势垒最低，但氢转移到C8和C5导致其他区域异构体的势垒也相似。
应用和机理研究
这种光催化膦介导的水活化体系具有独特的H原子还原能力，其中氢化通过自由基中间体进行，通过实现喹啉类化合物的直接骨架编辑进一步验证了这一能力(图5a)。这种氢化重排对于任何其他自由基还原体系都是未知的，并且不能通过过渡金属介导的氢化过程来实现。一些吲哚衍生物可以通过相应的喹啉衍生物的还原环收缩直接构造（图5a）。用D2O代替H2O表明P1-OH中间体的初始HAT和硫醇共催化剂的最终HAT都发生在同一个碳原子上。进一步探索了两种不同π系统的相对反应性。2-乙烯基萘(3n)中的烯烃部分比萘核心反应性更强，使用PPh3 (P3)得到的2-乙基萘具有完全的化学选择性。通过对4-烯丙基苯乙烯中活化端烯烃与未活化端烯烃的对比，发现以较温和的P3为介质，苯乙烯双键加氢具有良好的化学选择性，制得烯丙基(4-乙基苯基)醚的产率为82%。自由基型加氢的另一个优点是，相对于已建立的Pd/Rh/Ir催化过程，通常在H2气体中进行，研究了伴随环化或开环的加氢过程。同时，这些研究为这些转变的激进性质提供了进一步的实验支持(图5b)。实验表明，H2O是加氢过程中唯一的氢源，不涉及溶剂(乙腈)(图5c)，这表明这种自由基加氢可以利用便宜的D2O制备氘化化合物。
小结
在室温下，原位生成的PR3-OH自由基可以作为HAT试剂与各种烯烃和萘反应，生成相应的H原子加成加合自由基。关键的PR3-OH自由基，可以被认为是形式的“自由”氢原子，很容易通过光催化膦介导的水活化产生。巯基用作π体系自由基加氢的催化共还原剂，将最初生成的PR3-OH2自由基阳离子中间体转化为自由基氢原子给体。这种共催化方法确保了水的两个H原子都可以用作还原π体系中的H原子供体。该策略将为未开发的“氢原子自由基化学”打开大门。https://doi.org/10.1038/s41586-023-06141-1Jingjing Zhang et al. Photocatalytic phosphine-mediated wateractivation for radical hydrogenation.Nature (2023).DOI：10.1038/s41586-023-06141-1
