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原创丨彤心未泯（学研汇 技术中心）

编辑丨风云

铜介导的偶联是有机化学中最古老的反应之一，铜介导的交叉偶联反应可以有效地构建碳碳(C−C)和C−杂原子键。该领域早期的研究主要集中在sp² -杂化碳亲电试剂的偶联上，近年来，sp³ -杂化碳亲电试剂的轻度偶联也被广泛研究。目前，铜介导或催化的烷基卤化物的烷基化、芳化和胺化等领域均取得了很大进展，为在烷基链和环上进行官能团化提供了一种实用方法。

然而，铜介导的交叉偶联反应的研究仍存在以下问题：

1、铜介导的交叉偶联机制仍不清晰

目前，铜介导的交叉偶联机制仍然不清晰，这主要是因为铜通常在+1和+2氧化态之间进行反应的单电子增量，而这个过程很难被追踪。

2、假定的Cu(III)中间体通常无法被检测到

为了解析铜交叉偶联机制，提出了铜催化烷基亲电试剂交叉偶联反应的两个不同循环，但这两个循环反应中的高价铜中间体，特别是假定的Cu(III)中间体，反应性很强，通常无法被检测到。

有鉴于此，上海有机化学研究所沈其龙、薛小松及加州大学伯克利分校John F. Hartwig等人报道了α-卤代乙腈对离子和中性铜(I)配合物的氧化加成，形成前所未有的难以捉摸的铜(III)配合物，并实现了铜(III)配合物的完全表征。在本工作中，稳定的配合物归因于Cu−CF₃键强和C(CF₃)−C(CH₂CN)键形成还原消除的高势垒。机理研究表明，离子和中性铜(I)配合物的氧化加成通过离子配合物的S_N2型取代和卤素原子转移到中性配合物两种途径进行。由于铜催化偶联中观察到的唑、胺或炔与烷基亲电试剂的偶联，作者观察到明显的配体加速氧化加成。

技术方案：

1、进行了Cu(III)产物的分离与表征

作者通过卤代乙腈和Cu配合物的反应，获得了Cu(III)配合物，并通过多种表征证实了Cu(III)配合物的晶体结构和稳定性，揭示了配合物的反应机制。

2、研究了铜介导的偶联反应动力学

作者表明铜介导的偶联反应为一级反应，计算了反应的速率常数，并表明空间位阻会减缓反应速率。

3、探究了影响铜介导交叉偶联反应的因素

作者表明了XCH₂CN与1a和1b发生氧化加成不存在自由基过程，配体的可逆解离对氧化加成影响不大。

4、分析了XAT和S_N2途径的证据

作者认为离子Cu(I)配合物(1a)与BrCH₂CN (2- Br)的反应的主要组分通过S_N2型过程而次要组分通过XAT过程，通过实验和计算数据进的详细分析，证实了上述结论的正确性。

技术优势：

1、提出了实现Cu(III)中间体有效检测的策略

作者提出，为了探究Cu(III)中间体能否生成并探究生成机制必须满足两个要求:(i)必须使用具有高还原电位的烷基亲电试剂，满足从初始Cu(I)形成Cu(III)的热力学条件;(ii) Cu(III)的还原消除势垒必须高于Cu(III)的氧化加成势垒。

2、实现了铜介导交叉偶联Cu(III)产物的分离与表征

作者报道了从卤化乙腈氧化加成到离子和中性三氟甲基Cu(I)配合物中分离出Cu(III)配合物，通过计算和实验的结合表明阴离子和中性配合物通过不同的机制与相同的烷基卤化物反应。

技术细节

Cu(III)产物的分离与表征

作者研究了[Ph⁴P]⁺ [Cu(CF₃)₂]⁻(1a)或中性Cu(I)配合物[(bpy)Cu(CF₃)] (1b)与卤代乙腈ClCH₂CN (2-Cl)、BrCH₂CN (2-Br)和ICH₂CN (2-I)或烷基甲酰酯TsOCH₂CN (2-OTs)的反应，获得了四配位离子Cu(III)配合物[Ph₄P]⁺ [Cu(CF₃)₃(CH₂CN)]⁻(3a)。通过核磁、元素分析、XRD等多种手段证实了Cu(III)配合物3a的晶体结构，并表明该配合物足够稳定。基于离子Cu(I)配合物和中性Cu(I)配合物反应活性的巨大差异，作者揭示了这两种配合物与烷基卤化物反应的机制，表明Cu(I)配合物可能通过不同的机制与烷基卤化物发生反应。

图  铜介导的交叉偶联机制

图  烷基卤化物对Cu(I)配合物的氧化加成作用

动力学的研究

接着，作者定量比较了1a或1b与XCH₂CN的反应速率，研究了卤代乙腈的C−X键性质对1a或1b反应的影响。动力学研究表明，该反应在两种反应物中均为一级反应，在- 30°C时的速率常数为(2.63±0.05)× 10−2 M−1·s−1。为了评价烷基溴的位阻性质对Cu(I)配合物反应的影响，研究了Cu(I)配合物1a与仲烷基卤化物2-和叔烷基卤化物的反应，结果表明空间阻碍较大反应速度比阻碍较小慢。

图  动力学分析

反应影响因素

作者研究了自由基抑制剂存在下的反应，探究了XCH₂CN是否通过自由基中间体与1a和1b发生氧化加成，以及是否通过初始SET形成潜在自由基，结果表明不存在自由基过程。进一步地，通过比较不同量的联吡啶存在条件下的反应速率常数，表明配体的可逆解离并不先于对1b的限制性氧化加成。通过研究温度对反应速率的影响，确定了两种反应的激活焓和熵。作者通过DFT计算提出了物种不同的氧化加成途径，计算结果表明1a反应生成最终产物3a和1b反应生成trans-4/cis-4 都涉及在初始形成Cu(III)配合物后的转金属步骤。

XAT和S_N2途径的证据

根据实验结果和DFT计算，作者认为离子Cu(I)配合物(1a)与BrCH₂CN (2- Br)的反应可能通过两种不同的途径进行：主要组分通过S_N2型过程而次要组分通过XAT过程，1b与ClCH₂CN (2-Cl)的反应可能只通过XAT过程进行。作者对本工作的实验和计算数据进行了详细分析，为上述结论提供了充分的数据支撑。

图  卤化乙腈与离子或中性Cu(I)配合物氧化加成途径

展望

总之，先前关于铜催化交叉偶联机制通常涉及Cu(I)/Cu(II)氧化还原循环，这需要基于自由基存在的实验证据，很难直接被证明。本工作报道了α-卤代乙腈对离子和中性铜(I)配合物的氧化加成，形成了铜(III)配合物并进行了完全表征。本工作表明，C(sp³)−X键在Cu(I)上的氧化加成是铜催化烷基亲电试剂交叉偶联反应的限速步骤，本研究中的C(sp³)−X键氧化加成Cu(I)的例子可能有助于开发更有效的铜催化烷基亲电试剂的交叉偶联反应。

参考文献：

YONGRUI LUO, et al. Oxidative addition of an alkyl halide to form a stable Cu(III) product. Science, 2023, 381(6662):1072-1079.

DOI: 10.1126/science.adg9232

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg9232