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原创丨彤心未泯（学研汇 技术中心）

编辑丨风云

过渡金属催化的交叉偶联反应对于有机合成中分子复杂性的发展至关重要。通常，均相有机金属配合物被用于催化交叉偶联反应，但存在高生产成本、难分离和纯化以及催化剂难回收等诸多问题。多相催化工艺可促进催化剂分离、回收和再利用，并提高连续流合成的适应性，因此，引发了对固定有机金属配合物和纳米结构金属催化剂的广泛研究。

然而，交叉偶联的多相催化仍存在以下问题：

1、多相催化剂在交叉偶联反应中适用性有限

由于多相催化剂的活性位点结构控制不佳或与载体的相互作用较弱，其在交叉偶联反应中的适用性有限。

2、单原子催化剂难以实现复杂分子的催化转化

单原子催化剂（SAC）具有明确的活性位点，在有机合成中具有潜在的应用价值。然而，由于空间环境和电子量子态的限制，这些稳定在固体载体上的单核金属物种的结构可能不是催化复杂分子转化的最佳选择。

3、多核位点的多相催化剂合成方法受限

研究人员推测多核位点可能实现复杂分子转化的催化过程，但其他低核催化剂的受控合成路线仍然有限。

有鉴于此，新加坡国立大学Jiong Lu、Ye Zhu、Ming Joo Koh，新加坡科技研究局Shibo Xi，苏黎世联邦理工学院Javier Pérez-Ramírez以及清华大学Jun Li等人报告了一类以特定的配位和空间邻近性对单原子位点进行配对的异质双原子催化剂（GAC）。在聚合氮化碳 (PCN) 主体中，规则分离的氮锚定基团具有离域π键合性质，允许在高金属密度下以约4 Å的基态分离来配位铜双位点。GACs中单个Cu位点的适应性配位使其能够通过动态Cu-Cu键合作桥偶联途径，以低活化势垒实现多样的C-X (X=C, N, O, S)交叉偶联。原位表征和量子理论研究表明，这种交叉偶联的动态过程是由两种不同反应物在双金属位点的吸附触发的，使得自身偶联是不可行的。GAC的这些固有优势使得能够组装具有多个配位位点的杂环、空间拥挤的支架以及具有高度特异性和稳定活性的药物。放大实验和连续流动的转化表明其在精细化学品的制造中具有广泛的适用性。

技术方案：

1、合成并表征了GAC

作者设计了逐步离子交换和配体去除策略合成了低配位双金属原子，并通过多种表征证实了铜原子对的存在，证明了Cu的对角配位结构。

2、探究了GAC的交叉偶联反应性能

作者评估了Cu_g/PCN催化剂的反应范围，表明其是一种适用于一般交叉偶联反应的高效多相催化剂，，可扩展至十克级且具有生物相关分子兼容性。

3、解析了交叉偶联反应机理

作者通过表征和理论计算表明，交叉偶联的引发是反应物在双位点单独吸附引起的，属于直接偶联过程。

4、展示了GAC的独特优势

作者展示了Cu_g/PCN的多功能性，表明了GAC在复杂分子转化过程的优异催化性能、耐久性和可回收性，并通过量化环境效益揭示了多相催化剂的环境足迹大大减少。

技术优势：

1、开发了一种新型异质双原子催化剂

作者开发了一种新型异质GAC，由一对低价金属中心组成，具有规则的基态分离和适当的配位动力学，可以实现位点协同性。

2、演示并证明了GAC催化剂的优异催化能力

作者对锚定在纳米晶PCN载体上的铜原子进行了演示，对各种交叉偶联反应的催化评估表明，与具有相似金属密度的基于氮掺杂碳的传统SAC相比，GAC具有更优越的催化性能。

3、解析了GAC催化机制

作者表明GACs克服了铜催化的交叉偶联反应中缓慢的氧化加成，并证实了双位点金属中心的协同作用，通过动态桥联机制实现了底物的高效活化。

技术细节

GAC的合成和表征

作者利用N-H官能团作为PCN中的金属配位位点，设计了逐步离子交换和配体去除策略来合成低配位双金属原子。超高密度Cu_g/PCN的ADF-STEM和STM显示出高浓度的金属原子，原子形成规则间隔的对，平均Cu-Cu距离约为0.4nm。XRD测量的元素分布也证实了Cu_g/PCN中金属分散均匀且不存在纳米颗粒或簇，Cu K边XANES表明了对角配位的Cu。进一步通过DFT确认了Cu位点的原子结构，对角配位的N-Cu-N结构赋予了Cu的+1价态，且这种一价Cu（I）态通过X射线光电子能谱和EPR光谱进一步得到证实。

图  Cu_g/PCN的合成和表征

交叉偶联反应的性能

作者在无配体条件下检查了具有不同电子和空间属性的各种（杂）芳基卤化物以评估Cu_g/PCN催化剂的反应范围。结果表明，Cu_g/PCN 是一种适用于一般交叉偶联反应的高效多相催化剂，能够以高选择性和产率将多种反应物转化为目标分子。在与铜相同的摩尔当量下，GAC系统的催化性能优于铜纳米催化剂和基准均质碘化亚铜，Cu_g/PCN 催化的交叉偶联是可扩展至十克级。更重要的是，作者证实了GAC系统的生物相关分子兼容性，凸显了Cu_g/PCN在药物活性化合物领域的应用前景。

图  Cu_g/PCN催化交叉偶联的底物范围

反应机理

为了确认GAC中独特的位点协同性，制备了一系列Cu SAC（Cu₁/PCN），无论金属含量如何，每种Cu都具有相同的化学状态，交叉偶联反应产物产率与双原子位点含量有关。量子理论研究表明由引发是反应物在双位点上的单独吸附引起的，偶联过程属于直接偶联。DFT计算表明，涉及两种反应物在单个铜上同时氧化加成的替代途径具有更高的能垒，排除了在孤立的单原子铜上发生交叉偶联反应的可能性。理论计算还表明，GAC中各个Cu位点的吸附状态相互影响可以忽略不计。通过原位XAFS和EPR实验进一步验证了所提出的理论框架，该实验有效地跟踪了整个反应周期中Cu物种的化学状态和局部键合环境的演变。

图  提出了Cu_g/PCN上C-O偶联的催化机制

GAC的独特优势

作者通过在各种合成场景中评估催化剂，进一步展示了Cu_g/PCN的多功能性。结果表明GAC在促进多功能杂环的形成方面具有显着优势，突显了催化剂对多配位实体的耐受性。此外，Cu_g/PCN催化剂还解决了具有合成挑战性的药物合成路线的实际缺点，证明了其促进涉及空间要求较高的底物的交叉偶联反应的能力。Cu_g/PCN在C-O偶联反应中表现出优异的耐久性和可回收性，最后，量化了双原子催化路线与通过LCA的传统均相合成相比的环境效益，揭示了多相催化剂的环境足迹大大减少，并强调了配体在均相系统中的主要贡献。

图  双原子催化有机合成的优点

展望

总之，作者报告了一类以特定的配位和空间邻近性对单原子位点进行配对的异质双原子催化剂（GAC），并演示了锚定在纳米晶PCN载体上的铜原子的交叉偶联催化。结果证实了该催化剂优异的交叉偶联性能，并解析了这种交叉偶联的动态过程是由两种不同反应物在双金属位点的吸附触发的。通过放大实验和连续流动的转化表明了其在精细化学品的制造中具有广泛的适用性。

参考文献：

Hai, X., Zheng, Y., Yu, Q. et al. Geminal-atom catalysis for cross-coupling. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06529-z