高分级胶质瘤是由胶质细胞异常生长形成的大脑或脊髓快速生长的肿瘤。胶质母细胞瘤是最常见的一种，其生存率最差，部分原因是在标准治疗后会迅速复发。复发性胶质母细胞瘤患者的生存期通常不到10个月。包括免疫疗法在内的许多治疗方法在III期临床试验中都失败了。免疫疗法被认为是失败的，因为肿瘤微环境阻止淋巴细胞浸润和杀死肿瘤。因此，对于复发性胶质母细胞瘤和其他一些实体癌，人们正在寻求能够重塑肿瘤微环境的治疗方法。

能够感染并杀死癌症细胞的溶瘤病毒是临床应用中一种很有前途的选择。病毒对肿瘤细胞的破坏改变了肿瘤微环境，促进促炎途径，并通过暴露病毒和可能的肿瘤抗原激活免疫细胞。

之前基于单纯疱疹病毒1型（HSV1），美国布列根和妇女医院E. Antonio Chiocca等研究人员设计了一种名为CAN-3110的溶瘤病毒（当时称为rQNestin34.5v.2），该病毒对肿瘤细胞具有选择性毒性。在目前的研究中，研究人员测试了CAN-3110在患者中的安全性和初步疗效。

图|CAN-3110在胶质瘤中作用的模型

41名复发性高分级胶质瘤患者，包括32名复发性胶质母细胞瘤患者，接受了剂量递增的CAN-3110治疗。在磁共振成像的指导下，研究人员为 30 名参与者在一个肿瘤部位注射了治疗剂，为其余 12 名参与者在 2 至 5 个部位注射了治疗药物。（一名患者接受了两次单独的干预措施。）

结果发现，CAN-3110 治疗没有导致任何严重的毒性。最严重的不良事件是两名患者的长期癫痫发作。研究人员测试了疱疹病毒抗体（血清阳性）的存在是否影响治疗结果。对于复发性胶质母细胞瘤，HSV1血清阳性患者的中位总生存期为 14.2 个月，而血清阴性患者的中位总生存期为7.8 个月（与历史生存时间相似）。HSV2血清阳性与生存率无关。

图|生存数据

今年早些时候发表的一项研究显示，HSV1 抗体的存在与一般神经胶质瘤人群的生存无关。HSV1 血清阳性的复发性胶质母细胞瘤患者清除了注射的CAN-3110，某些类型的 T 细胞较多，并显示出激活炎症和其他免疫程序的迹象。该结果表明，现有的针对 HSV1 的免疫力增强了针对 CAN-3110 的免疫反应。

图|CAN-3110在注射rHGG/rGBM中的持续性与治疗前或治疗后的HSV1血清学阴性状态有关

这是第一个证据表明 CAN-3110 是安全的，并且显示出对人类有效的迹象。血清学和免疫学结果暗示哪些患者可能从该治疗中受益最多。这种方法有望对抗侵袭性和其他致命的脑肿瘤。

作为突破癌症合作的一部分，该团队正在测试 CAN-3110 是否可以安全地输送到复发性胶质母细胞瘤患者中，在四个月内注射六次，同时还分析肿瘤、脊髓液和外周血中由该疗法激活的免疫程序。

未来的试验将评估HSV1 抗体是否可以作为生物标志物来确定哪些患者最有可能产生反应。

CAN-3110可用于对抗肿瘤微环境抑制免疫治疗的其他实体癌；它还可能使微环境更有利于其他疗法，例如 CAR T 细胞。

参考文献：

Ling, A.L., Solomon, I.H., Landivar, A.M. et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature (2023).

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06623-2