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原创丨彤心未泯（米测 技术中心）

编辑丨风云

“同系物”是指一系列碳链长度不同但功能相同的分子。尽管这些分子通常表现出相似的化学反应性，但链长的差异通常对其物理化学性质和分子构象产生深远的影响，从而导致不同的亲脂性、溶解度、pK_a值和结合亲和力。因此，从先导化合物制备多种同系物一直是药物化学中常见且重要的实践。

然而，同系化的研究仍存在以下问题：

1、直接同系化仍然具有很大的挑战性

在一个共同的官能团（FG）上直接同系化需要将一个或多个亚甲基单元插入到预先存在的分子框架中，这极具挑战性，特别是酰胺的同系化。

2、开发有效且可调节的酰胺同系化方法对于制备多种同系物受到高度追捧

尽管酰胺是医学上重要的化合物中普遍存在的结构基序，但由于酰胺羰基固有的高稳定性，这限制了通常依赖于亲核羰基加成的现有方法的有效性。因此，一种有效且可调节的酰胺同系化方法对于制备多种同系物非常有价值。    

有鉴于此，芝加哥大学董广彬等人报告了一种用于具有可调插入碳链长度的叔酰胺同系化的hook-and-slide策略。在酰胺的α位（钩）进行烷基化，然后进行高度选择性的支链异构化（滑动），以实现酰胺迁移到新引入的烷基链的末端。因此，烷基化试剂的选择决定了同系化长度。关键步骤涉及卡宾配位铑络合物在可移除导向基团的帮助下进行碳-碳键活化过程。该方法被证明可以引入长达16个碳的链，并且适用于复杂生物活性分子中羧酸的衍生化。

技术方案：

1、阐明了酰胺同系化的“钩滑”策略

作者所提出的“钩滑”策略可以将与烷基亲电子试剂的碳链长度相同的同系物引入，从而实现简单的可调性。

2、探究了一碳同系物的范围

作者探索了叔酰胺的一碳同系化的范围，表明苯基衍生物、其他芳香族系统(包括萘、噻吩、吡啶和喹啉)、双环胺、哌啶、吗啉和哌嗪均顺利反应以提供所需产物。

3、探究了多碳同系物的范围并证实了其实际应用    

作者探索了多碳同系物，表明3-、4-、5-和6-碳同系物都得到末端酰胺作为唯一的产物，且产率没有降低，在实际药物生产中也获得了良好应用。

4、解析了酰胺同系化机理

作者通过实验和计算研究的结合探索了反应机理，解析了反应步骤的难以程度以及优异的线性选择性。

技术优势：

1、开发了有效且可调节的酰胺同系化方法

为了实现所需的酰胺同系化，作者提出了一种“钩滑”策略，通过酰胺a-C−C键的催化活化来辅助。通过这种钩滑策略，同系长度将与烷基亲电子试剂的碳链长度相同，从而实现简单的可调性。

2、打破传统，实现了16个碳的长链引入

传统的同系技术只提供一个碳的同系化，或者最多提供两个碳的同系化，需要多次迭代才能插入亚甲基链，而基于作者提出的钩滑策略实现了16个碳长链的引入。

技术细节

钩-滑策略

作者所提出的“钩滑”策略首先使用特定碳链长度的常见烷基亲电子试剂在酰胺的α位进行简单的烷基化，然后利用过渡金属催化剂通过氧化加成选择性激活并插入酰胺的a-C-C键。随后，酰胺通过一系列b-氢消除和金属氢化物重新插入，沿着新钩住的烷基链一直滑动到末端位置，然后进行C-C还原消除，得到所需的同系产品。通过这种钩滑策略，同系长度将与烷基亲电子试剂的碳链长度相同，从而实现简单的可调性。基于该策略，作者进行了一系列的实验，证实了策略的可行性，获得了较高的产品收率。    

图  羰基化合物的同系化

图  反应条件优化

一碳同系物的范围

在优化的反应序列基础上，作者首先探索了叔酰胺的一碳同系化的范围。通过相应芳基乙酰胺的甲基化可以容易地获得底物。芳基的电子性质对钩滑过程没有实质性影响，因为吸电子基团和供电子基团是相容的。芳基溴(4d)或硫醚(4i)也可能与过渡金属发生反应，因此也是相容的。与其他反应性FG相比，DG缩合和异构化步骤对酰胺具有优异的选择性。具有间位取代基或邻位取代基的底物也表现出高反应活性。反应不限于苯基衍生物，其他芳香族系统，包括萘、噻吩、吡啶和喹啉也效果良好。最后，还测试了吡咯烷衍生物以外的不同酰胺部分，双环胺、哌啶、吗啉和哌嗪均顺利反应以提供所需产物。    

图  一碳同系物的底物范围

与更长的亚甲基链同系

接着，作者探索了多碳同系物。经过广泛的优化，DG缩合反应在较高的反应温度和较高的PPSE和DG负载量下仍然以高收率进行。在优化条件下，带有乙基取代基的6a选择性地得到直链二碳同系物8a，收率60%。该反应可以扩展到更长的亚甲基单元。3-、4-、5-和6-碳同系物都得到末端酰胺作为唯一的产物，且产率没有降低。令人鼓舞的是，可以实现10碳（8q）甚至16碳同系物（8r），显示了钩滑策略的通用性。使用作者提出的方法，以市售的isoxepac作为共同底物，成功地获得了一碳、二碳、四碳和六碳同系物。同样，TUG-891的同系物是一种合成的G蛋白偶联受体120激动剂，可用于潜在的糖尿病治疗，通过该策略可以有效地制备出良好的总产率。    

图  多碳同系物的底物范围

图  合成应用  

机理分析

作者通过实验和计算研究的结合探索了反应机理，结果表明，烯烃中间体和Rh氢化物之间的配位足够不稳定，可以进行分子间交换。DFT计算预测表明α-支链酰胺的C-C活化是一个相对缓慢的步骤。随后的b-氢消除产生具有不稳定配位苯乙烯配体的18e⁻ Rh氢化物物质。重新插入步骤显示出与初始C-C活化步骤相似的活化能，然后进行还原消除以得到最终产物。根据计算结果，所有步骤都具有相对较低的势垒，直链和支链脒之间的相对能量差，即反应的总自由能变化，为-4.0 kcal /mol，表明线性产物在热力学上更稳定。尽管定向苄基C-H激活途径似乎可能具有稍高的势垒，但它会产生不太稳定的中间体，并且缺乏有利的后续转化。相比之下，C-N 活化过程在动力学和热力学上均不受青睐。与苄基和末端位置的反应不同，内部位置的还原消除由于空间位阻增加和缺乏苄基稳定性而表现出更高的活化能，解释了在多碳同系物中观察到的优异的线性选择性。

图  机理分析

总之，本工作提出的钩滑策略可以大大简化复杂分子的同系物制备。使用可移动的DGs来激活无张力的酰胺C-C键，发现一个明确的高活性铑催化剂，以及在这项研究中获得的机理见解可能对更广泛的骨架编辑具有广泛的影响。    

参考文献：

RUI ZHANG, et al. Rhodium catalyzed tunable amide homologation through a hook-and-slide strategy. Science, 2023, 382(6673):951-957.

DOI: 10.1126/science.adk1001

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk1001