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研究的重要意义
糖苷是一类化学化合物，由糖和非糖部分组成，通常由糖分子与其他化合物（如生物活性物质）通过糖苷键连接而形成的。糖苷键是通过糖分子的羟基与非糖部分的羟基或其他官能团发生缩合反应而形成的。糖苷广泛存在于天然产物中，包括植物（甘草、陈皮、车前）、动物和微生物中，在生物体内具有重要的生理功能和药理活性。例如，一些糖苷化合物具有抗生素、抗肿瘤、抗炎和抗氧化等生物活性。此外，糖苷还可以影响物质的溶解性、稳定性和生物利用度。糖苷可以通过多种方法合成，常用的方法包括化学合成和酶催化。化学合成方法通常包括糖和非糖分子的缩合反应，而酶催化方法则利用酶的催化作用在生物体内合成糖苷。 视频链接：https://haokan.baidu.com/v?pd=wisenatural&vid=6187911798349241125
研究思路
糖苷在药物化学、材料和生物科学等领域具有广泛的应用，但由于糖基化反应物结构复杂，产物的性质受到糖苷中心构型的影响，因此很难通过糖基化合成糖苷。目前，研究发现新的供体及其激活方法的引入推动了糖苷的合成，即在Lewis酸促进的条件下，将糖基供体转化为氧羰基离子，随后被受体捕获。虽然这个技术可以制备复杂结构。但控制或预测立体选择性仍然是不容易的。Pd催化的交叉偶联反应固有的模块化和可靠性使其成为有机合成中不可或缺的工具。如果O-糖基化可以像Pd催化的交叉偶联一样直接和稳健，那么将极大地促进糖苷的下游探索。受启发于Pd催化交叉偶联反应，四川大学钮大文团队报道了一种从氧化加成(OA)开始的pd催化SN2糖基化方法。该方法的实用性在苯酚的一般和简单的SN2糖基化中得到了证明。相关结果以《Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols》为题发表在Science上。 与醇相比，苯酚在酸性条件下表现出适度的亲核性，是一种环境亲核试剂，可能导致O-糖基化或C-糖基化产物，因此苯酚的糖基化十分复杂(图1)。基于此，该研究选用药物设计合成常用的酚类化合物（苯酚）作为糖基化研究平台以探索Pd催化的交叉偶联反应在催化糖基化反应的稳定性和选择性。研究设计了一种使用容易与Pd(0)催化剂氧化加成，形成OA配合物的的邻碘联苯取代的硫化物作为糖基供体策略(图1C)，其作为有效的糖基(C sp3)亲电试剂，倾向于进行C sp2-S还原消除，苯氧化合物则进行SN2亲核攻击，导致糖基中心转变。该转变在温和的碱性条件下发生，可以像Pd(0)催化的交叉偶联反应一样容易地进行。研究以硫化物与4-甲氧基苯酚为模型，以生成O-糖苷(图2)，建立并优化了从14/15高产率制备O-糖苷反应条件。14/15中糖苷中心的反转表明Pd催化的糖基化是通过SN2型机制进行的。采用Pd(0)介导的OA作为供体激活方法，该方法提供酚O-糖苷的两种异构体。反应在60°C下进行，只需要K2CO3碱和由Pd(dba)2和Xantphos组装成催化量为2 mol%的Pd(0)催化剂。进一步进行优化实验以确定影响该方法性能的因素。结果表明该反应在中等温度、无机碱条件下反应性能更佳，且具有良好的耐水性。
由于反应机制经常随供体和受体的反应活性而变化，很难在糖基化方法中实现对宽裕底物的应用范围，而Pd催化交叉偶联反应则可以容纳多种糖基底物(图3)，这种由OA引发的糖基化方法具有特殊的官能团耐受性。在含有苄基、乙酰基、苄基和硅基保护基的给体均可使用，在各种2-脱氧吡喃基的合成效率也相似。该方法不局限于2-脱氧糖，SN2机制适用于全氧(图4)和完全脱氧的四氢吡喃基供体。富电子酚、缺电子酚、含邻取代基的苯酚均可作为底物，没有观察到C-糖基化产生的产物。芳基硼酯在反应条件下稳定存在，没有发生Suzuki-Miyaura反应，突出了Pd(II) OA配合物作为糖基(C sp3)亲电试剂的独特反应活性。
为了证明该方法的实用性，研究将其应用于天然产物和商业药物的修饰(图4A)。在单酚类药物，内部的烯烃基团被容纳，药物分子中的叔胺可能会干扰酸促进的糖基化方法。但在Pd催化交叉偶联糖基化过程中则可以有效避免这一问题。而且对于多酚，可以同时安装两个糖基单元，两者都具有高选择性。此外，Pd催化的SN2糖基化可以与其他Pd催化的交叉偶联反应串联进行，通过一锅多步骤的过程提供含碳水化合物，其中单个Pd(0)复合物催化两个不同的步骤(图4B)，这充分说明了我们的Pd催化糖基化的选择性，并提出了一种快速制备糖缀合物的方法。
研究通过实验和理论计算两方面进行机理研究。首先使用PXRD研究通过柱层析分离出的OA配合物45，与其他经典Pd(II) OA配合物类似，该研究中45OA配合物的Pd中心呈现轻微扭曲的方形平面构型，两个中性配体(即硫原子和膦原子)占据对位。C1-S键与正常长度相比略微拉长，C1-O键缩短，表明在C1位置积聚了正电荷。进一步以OA配合物45和苯氧化合物46作为模型底物(图5)进行DFT计算。苯氧亲核试剂参与了转化决定步骤，反应机理主要是46通过TS-II直接攻击45，硫原子与Pd中心的配位使C-S键在45中极化，使其具有足够的亲电性以抵抗苯氧化合物的攻击，然后在Int-II中还原消除C-S键得到47，并再生Pd(0)催化剂。
总结
研究开发了一种使用含芳基碘化糖基硫化物作为供体，在与Pd(0)催化剂氧化加成反应后，提供含Pd(II)的OA配合物，作为糖基(C sp3)亲电试剂的糖基化方法，为苯酚的SN2糖基化提供了一种操作简单性（不需要酸性或低温条件）和官能团耐受性通用方法。该方法适用于广泛的商业药物和天然产物的后期糖基化，预计为Pd介导的糖基化反应带来新的机遇，推动碳水化合物合成及其在各个领域的应用。 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk1111Li-Fan Deng et al. Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols. Science (2023).DOI：10.1126/science.adk1111
