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米测技术中心纳米人 2023-12-13

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原创丨彤心未泯（米测技术中心）

编辑丨风云

均相催化与酶催化QQ群:871976131

尽管α-手性C (sp³)-S键在有机合成及相关领域具有非常重要的意义，但过渡金属催化的不对称C(sp³)-S键的构建仍不成熟，这可能是由于异裂金属-硫键的断裂困难且硫亲核试剂会毒化催化剂。设计和发明一种概念上不同的催化体系，以避免这种具有挑战性的异相催化金属-S键断裂，对于发展过渡金属催化的对映选择性C-S键形成是非常必要的

有鉴于此，南方科技大学刘心元等人演示了使用一种简单的Cu(I)催化剂体系，具有不同类型的多齿阴离子N,N,P(N)-配体，可在温和的反应条件下实现通用且实用的仿生对映自由基C(sp³)–S交叉偶联反应。该方案不仅具有广泛的底物范围和高对映选择性，更重要的是，当与后续转化相结合时，该策略提供了一个高度灵活和实用的平台，可以快速获得丰富的相关有机硫化合物，例如硫醇、硫醚、二硫化物、亚砜、砜、亚砜亚胺、磺酰胺和磺酰氟，其中最常见的α-立构中心取代类型存在于各种合成结构单元、配体和药物中，证明了该方法的合成实用性和适应性，从而为已知的不对称C(sp³)–S键形成提供了补充方法方法。机理结果表明C(sp³)-S键形成的关键步骤是仿生自由基均裂取代途径。

反应进展及底物范围

作者研究了外消旋（1-溴丙基）苯E1和一系列亲核硫盐之间的对映异构C（sp³）-S交叉偶联，以避免巯基的自由基副反应，获得了高的反应效率和对映选择性。结果清楚地支持了富电子多齿阴离子配体对Cu(I)催化剂的还原能力的增强作用，从而在环境热条件下由外消旋烷基卤化物轻松生成烷基自由基，通过条件优化证明了该方法的实用性和综合潜力。接着，作者探究了该反应策略的通用性，证明了该方法在一系列S-芳基环上具有不同空间特性的芳基硫代磺酸钠、苄基溴化物，含有简单未官能化的脂肪侧链或苯基、呋喃、醚、酯、腈、缩醛、伯卤和端基团的底物上均能很好地催化该反应。

图通过仿生自由基均裂取代的Cu(I)催化对映体C(sp³)–S交叉偶联

综合效用

作者考虑通过C(sp³)-S交叉偶联过程为快速构建各种有价值的α-手性烷基有机硫化合物提供通用且实用的平台。基于该平台，作者展示了手性硫醚如苯硫烷、三氟甲硫烷、全氟乙硫烷、医学相关的二硫化物和游离硫醇等可以很容易从对映体富集的硫代磺酸盐或硫酯产品一步制备，证实了该方法对于方便地制备各种有用的α-手性烷基有机硫化合物的实用性和适应性。作者还在两个生物活性分子的核心结构上进行了对映异构的C-S交叉偶联，成功地以高产率和良好的立体选择性制备了雌酮类似物和普鲁卡因类似物。

图构建有价值的α-手性烷基有机硫化合物的合成应用

机理研究

作者通过对照实验表明，配体配位的硫代磺基铜可能作为引发反应的关键物质。随后用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基 (TEMPO) 进行的自由基捕获实验显示出显著的反应抑制作用，并且TEMPO捕获的产物被分离出来。5-exo-trig自由基环化/C(sp³)-S偶联产物的形成进一步证明了自由基中间体参与反应。对外消旋炔丙基和叔烷基卤化物进行的类似对照实验一致表明存在自由基反应机制。这些结果表明配体配位的磺基硫代铜/硫代羧酸铜可能对卤代烷进行单电子还原，产生前手性烷基。此外，使用模型系统进行的初步DFT计算表明，前手性叔烷基自由基和LCu^II-SR复合物的偶联也是通过自由基均裂取代途径进行的。

图机理讨论

参考文献：

Tian, Y., Li, XT., Liu, JR. et al. A general copper-catalysed enantioconvergent C(sp³)–S cross-coupling via biomimetic radical homolytic substitution. Nat. Chem. (2023).

https://doi.org/10.1038/s41557-023-01385-w

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