糖尿病是一种常见的慢性疾病，对于数以亿计的糖尿病患者来说，胰岛素已经成为他们日常生活中不可或缺的治疗方式。然而，在现有的治疗方法下，糖尿病患者需要每天多次皮下注射胰岛素，配合日常饮食运动规律，以维持空腹血糖和餐后血糖平稳，这无疑给糖尿病患者的日常生活带来了巨大的负担。此外，由于胰岛素的治疗窗较为狭窄，一旦胰岛素用量稍有不当，便可能导致低血糖，尤其是夜间低血糖，给患者带来安全风险。研发葡萄糖响应性胰岛素制剂或器件是一种极具潜力的解决方案，它可以模拟人体胰岛β细胞的功能，实时感知血糖的波动，动态调节胰岛素的释放率，在高血糖时快速释放胰岛素，低血糖时缓慢释放胰岛素，从而维持血糖稳定。然而，维持长期的血糖稳定并非易事。如何在单次给药后的较长时期内，同时实现餐后胰岛素的快速释放和空腹时基础胰岛素的缓慢释放，仍然是一个有待突破的问题。近日，浙江大学药学院、浙江大学附属邵逸夫医院、浙江大学金华研究院顾臻教授和王金强研究员团队开发出一种基于苯硼酸的葡萄糖响应性胰岛素复合物，该复合物在体内外均显示出良好的血糖响应的胰岛素释放特性，可实现对于血糖的智能调控。该复合物皮下注射后基本不会引起纤维囊的形成，并可使1型糖尿病猪维持一周的正常血糖，且没有发生低血糖的症状。该工作近期以“Week-long norm glycaemia in diabetic mice and minipigs via a subcutaneous dose of a glucose-responsive insulin complex”为题发表在自然子刊Nature biomedical engineering上。该复合物由葡萄糖酸修饰的重组人胰岛素（Glu-insulin）与4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修饰的聚赖氨酸（PLL-FPBA）紧密结合而成。在正常血糖条件下，强大的静电相互作用和苯硼酸-二醇络合作用，使复合物缓慢持续释放少量胰岛素，从而维持基础血糖的稳定。而在高血糖状态下，葡萄糖与FPBA部分的结合会降低PLL-FPBA的正电荷密度，并同步解构苯硼酸酯键，从而降低Glu-insulin与聚合物之间的作用力，促使胰岛素快速释放，进而将血糖调节回到正常范围。糖尿病小猪经长效智能胰岛素制剂治疗的血糖水平变化及复合物颗粒荧光图片在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠和小型猪模型中，该复合物具有被高血糖刺激而释放胰岛素的能力，并且可在给药后维持一周的正常血糖。值得注意的是，该复合物可抵抗纤维囊的形成，这对于胰岛素从复合物储库的长期释放至关重要。这种智能调控方法显著性提高了血糖控制的精准度和效率，可维持长时间的血糖稳定和餐后血糖控制，减少血糖波动对身体的影响，为糖尿病的治疗提供了一种简便、安全和有效的治疗思路。Zhang, J., Wei, X., Liu, W. et al. Week-long norm glycaemia in diabetic mice and minipigs via a subcutaneous dose of a glucose-responsive insulin complex. Nat. Biomed. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01138-7
