研究背景
不对称催化涵盖过渡金属催化、酶催化和有机催化反应。处理大量可用的纯脂肪族碳氢化合物一直是一个挑战。以往的研究通常需要在底物和试剂中加入杂原子或芳香基团，以促进手性催化剂的高效相互作用。封闭酸被引入作为均相不对称催化的工具，特别是为了能够处理小型无偏底物。关键问题
纯脂肪烃的催化和对映选择性加工仍然极具挑战性。
纯脂肪烃的催化：纯脂肪族碳氢化合物仅由碳原子和氢原子组成，与含有杂原子或芳香基团的化合物相比，反应活性通常较低。手性催化剂通常需要与底物发生特定的相互作用才能实现高效催化。纯脂肪族碳氢化合物可能不具备与催化剂有效相互作用所需的官能团或结合位点，从而限制了催化过程的效率。纯脂肪族碳氢化合物往往会形成不稳定的碳化物。这种不稳定性会导致催化转化过程中出现副反应或低选择性。
对映选择性加工：纯脂肪族碳氢化合物尤其难以实现对映体选择性转化，即以高产率生产特定的对映体。对映选择性催化通常依赖于官能团或杂原子的存在，这些官能团或杂原子可与手性催化剂相互作用并产生选择性。然而，脂肪族碳氢化合物缺乏这些特征，因此实现高对映选择性具有挑战性。对映体选择性转化通常需要特定的反应条件，如温度、溶剂和 pH 值，以达到所需的选择性。寻找特定转化的最佳条件可能非常耗时，而且可能需要进行大量优化。新思路
近日，日本北海道大学Benjamin List教授和加州大学Dean J. Tantillo团队介绍了一项关于开发不对称Wagner–Meerwein反应催化系统的研究。作者重点研究了亚胺二磷酸（IDP）和亚胺基亚胺二磷酸（iIDP）催化剂在该反应中的应用。并且合成了一系列具有不同尺寸和酸度的催化剂。他们使用模型底物评估了这些催化剂的催化性能，并使用各种分析技术分析了反应产物。结果表明，与 IDP 催化剂相比，iIDP催化剂具有更高的活性和选择性。作者认为这是由于iIDP催化剂中存在带正电荷的亚氨基离子，从而稳定了反应的过渡态。他们还发现，催化剂中手性口袋的大小在决定反应的对映选择性方面起着至关重要的作用。 开发了一种用于对映体选择性Wagner–Meerwein反应的催化系统。研究人员设计并合成了一类名为亚氨基亚胺二磷酸（IDPs）和亚氨基亚胺二磷酸（iIDPs）的新型催化剂，它们在促进Wagner–Meerwein反应中表现出很高的催化活性和选择性。该反应是有机化学中的一种基本转化，涉及碳代中间体中碳-碳键的迁移。以高对映选择性控制该反应的能力为手性分子的合成开辟了新的可能性，而手性分子在制药、农用化学品和材料科学等多个领域都非常重要。研究人员通过一系列实验和计算研究证明了其催化剂的有效性，为了解反应机理和影响选择性的因素提供了宝贵的见解。这项工作代表了有机催化领域的重大进展，并有可能影响新合成方法的开发。 作者利用 IDPi 催化剂对高对映选择性Wagner–Meerwein反应进行了研究。他们的目标是开发出一种方法，用于催化纯脂肪烃的这些反应，这在以前还没有实现过。研究中使用的 IDPi 催化剂是强手性封闭布氏酸。
他们在烯烃基质上测试了各种封闭手性布伦司特酸催化剂，以获得环扩张环烯烃产品。结果发现，高酸性密闭 IDPi 催化剂显示出良好的效果，其中一种催化剂（IDPi 2d）具有极佳的产率和对映体选择性。
并且还探讨了 IDPi 催化重排的机理，其中包括质子化、扩环和去质子化步骤。研究人员观察到，IDPi 催化剂的高酸度和封闭的手性微环境能够处理纯脂肪烃，并控制反应的化学选择性和对映体控制。
图1 碳正离子重排
作者将各种密闭手性布伦司特酸催化剂与烯烃底物反应，观察到环扩张环烯烃产物的形成。在测试的催化剂中，具有全氟萘磺酰基内核的 IDPi 催化剂（IDPi 2d）显示出最显著的反应活性，可提供完全转化、优异的产率和对映选择性。IDPi 催化剂提供的高酸性密闭微环境在催化不对Wagner–Meerwein反应过程中处理纯脂肪烃方面发挥了关键作用。研究结果表明，在脂肪烯基环烷烃向环烯烃的转化过程中，催化剂具有很高的化学选择性、对映控制性和整体反应活性。
在使用 IDPi 催化剂进行Wagner–Meerwein反应时，酸性和封闭性在实现高化学选择性、对映控制和整体反应活性方面的作用至关重要。IDPi 催化剂的高酸性使底物能够高效质子化，而质子化是反应中决定速率的步骤。这一质子化步骤对于启动底物的重排非常重要。
此外，IDPi 催化剂提供的封闭手性微环境也发挥了重要作用。催化剂形成了一个狭窄的口袋或空腔，可以稳定重排过程中形成的碳位中间体。这种封闭性弥补了其他催化剂缺乏传统杂原子或共振稳定的缺陷。
IDPi 催化剂的高酸度和封闭性相结合，提高了化学选择性、对映控制和整体反应活性。酸性可以选择性地活化底物，促进所需的重排途径。催化剂的封闭性有助于控制反应的立体化学，从而实现高对映体选择性。封闭的微环境还能防止烯烃异构化等不必要的副反应，从而提高整体反应活性。
图2 催化瓦格纳-梅尔温位移中催化剂的酸度限制和手性尺寸的研究使用 IDPi 催化剂进行Wagner–Meerwein反应的底物范围评估涉及使用各种烯基环烷烃作为底物。这些底物很容易转化为相应的环扩张环烯产物。结果表明，IDPi 催化剂能有效促进与不同底物发生所需的重排反应，从而形成所需的产物。不过，据观察，反应的产率和对映体选择性因所使用的特定底物和催化剂而异。研究发现，在使用 IDPi 催化剂进行Wagner–Meerwein反应时，微调酸性和封闭性之间的平衡对于实现高化学选择性、对映控制和整体反应活性至关重要。在本研究中，不对称转化的合成实用性体现在对 (-)-herbertene 进行了简短的对映选择性全合成。反应条件为各种底物的扩环提供了高产率和高对映选择性。得到的产物进一步用于合成环丙烷，然后进行氢解，得到 (-)-herbertene。产物的绝对构型是通过对锇酸酯的 X 射线衍射分析确定的。这展示了不对称转化合成复杂分子的潜力，并突出了其在有机合成中的适用性。 
对映体纯的外加物 11 在反应条件下与 IDPi 2d 发生烯烃异构化反应，生成了内加物 12。反应后，外产物 11 和内产物 12 的对映体比例均大于 99:1。外产物 11 的对映体 ent-11 也发生了反应，但反应速度稍慢，对映体比例为 98.3:1.7。这些结果表明，反应条件具有很高的选择性，可以产生对映体比例极佳的所需产物。根据所进行的实验，可以提出一种合理的反应机理。催化循环开始于 IDPi 催化剂对烯烃底物的质子化，形成烷基配位体，该配位体作为接触离子对被限制在 IDPi 阴离子腔内。这是反应的第一步。
接下来，对映体决定性的五至六元环膨胀，形成离子对，在反应监测过程中没有观察到共价加合物，这表明底物的质子化是可逆的。扩环之后，会发生动力学去质子化反应，从而形成可分离的外环产物。这种产物可以进行可逆质子化，从而再生出离子对。最后，离子对的去质子化作用会产生热力学上优先选择的内环产物，并使催化剂再生。
在反应过程中，检测到了微量的副产物，包括甲基迁移副产物和烯烃异构化产物，这些副产品是由反应过程中形成的离子对的异构化或迁移产生的。不过，主要的相关产物，即内环产物，是反应的主要结果。密度泛函理论计算支持了所提出的机制，并得出了对映选择性起源的模型。
总结展望
总的来说，日本北海道大学Benjamin List教授和加州大学Dean J. Tantillo团队讨论了不对称催化方面的突破，特别是脂肪烯基环烷烃向环烯烃的不对称Wagner–Meerwein反应催化转变。这一反应历来难以用纯脂肪烃实现。研究人员使用亚胺二磷酰亚胺催化剂实现了该反应的高区域选择性和高对映选择性。他们发现，催化剂的酸性和封闭性对实现预期结果起着至关重要的作用。这项研究为设计和优化用于脂肪族烃类不对称反应的封闭酸催化剂提供了启示。Vijay N. Wakchaure, William DeSnoo, Croix J. Laconsay, Markus Leutzsch, Nobuya Tsuji, Dean J. Tantillo* & Benjamin List*. Catalytic asymmetric cationic shifts of aliphatic hydrocarbons, Nature (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06826-7
