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原创丨彤心未泯（米测 技术中心）

编辑丨风云

化学家长期以来一直寻求通过C-H键功能化，高效、可持续地将非反应性原料烷烃转化为增值精细化学品。过渡金属催化的出现使得芳香族化合物中的C(sp²)-H键和带有导向基团的底物中的C(sp³)-H键的功能化取得了巨大进步。

然而，C-H功能化的研究仍存在以下问题：

1、以选择性方式直接改性惰性烷烃仍存在重大挑战

尽管C-H功能化已经研究了很多，仅有少数使用贵金属催化剂实现了以选择性的方式对惰性烷烃进行直接改性，此外，C-H键对过渡金属催化剂的反应活性通常依赖于相应的键酸性，导致C ( sp³) -H键官能化的底物局限性。

2、HAT反应条件十分苛刻，直链烷烃选择性转化仍存在困难

氢原子转移 (HAT) 工艺可以克服惰性C(sp³)–H键的强键解离能 (BDE)，从而将原料烷烃转化为增值精细化学品。然而，HAT试剂的高反应活性，加上各种C(sp³)-H键强度之间的微小差异，直链烷烃的位点选择性转化仍很困难。    

有鉴于此，中山大学胡鹏等人提出了一种光催化分子间自由基采样方法，用于铁催化末端C(sp³)–H键在具有小空间位阻的底物（包括无支链烷烃）中进行硼化反应。机理研究表明，该反应通过可逆的HAT过程进行，然后进行碳自由基的选择性硼化。硼-亚砜络合物可能有助于观察到高末端区域选择性。

技术方案：

1、通过初步研究获得了选择性硼化的优化反应条件

作者通过筛选研究优化了选择性硼化的标准条件，实现了无支链烷烃C(sp³ )–H硼基化的高区域选择性。

2、探索了底物适用范围和反应合成应用

作者通过相容性测试，证实了直链底物、无支链烷基氯、没有区域选择性挑战的底物以及具有空间位阻和吸电子基团的化合物等多种底物均可选择性硼化，且可以稳定应用于复杂分子。

3、进行了机理实验并提出了反应机制

作者进行了机理实验，提出了一种正己烷选择性硼酸化的机制，阐明了在没有特定选择性控制的情况下，“游离”氯自由基诱导的HAT过程，以及所得碳自由基的区域选择性硼化。    

技术优势：

1、实现了C(sp³)-H的选择性转化

作者通过非选择性HAT步骤，获得初级和次级自由基，然后通过自由基采样方法实现了实现无支链烷烃和具有不同空间位阻的底物的末端C(sp³)–H硼化。

2、解析了硼化反应历程，提出了区域选择性调节机制

作者提出选择性硼化反应由光诱导铁催化促进，涉及氯自由基辅助的可逆 HAT过程，然后在末端位置选择性硼基化初级自由基中间体。观察到的区域选择性可能是由原位形成的硼亚砜物种调节的。

技术细节

反应优化

初步研究使用环己烷和双(儿茶酚)二硼(B₂cat₂)作为反应物来寻找区域选择性C(sp³)–H硼化反应的最佳催化体系。经过详尽的研究，发现二甲亚砜（DMSO）是实现所需反应的良好氧化剂，氯化铁（FeCl³）作为催化剂，筛选研究优化了使用FeCl₃ (10 mol%)、四乙基氯化铵 (TEACl) (50mol%) 和 DMSO (1.4 当量) 混合 MeCN/丙酮 (1:1) 的标准条件，并以 B2cat² 作为限制试剂。通过选择合适的亚砜，可以实现无支链烷烃C(sp³ )–H硼基化的高区域选择性，使得无支链烷烃在温和光催化条件下的区域选择性C(sp³ )–H硼基化。    

图  通过HAT实现无支链烷烃中C(sp³)–H键选择性的挑战

底物范围研究

使用优化的反应条件，作者进行了相容性测试，发现直链底物以及具有不同空间位阻程度的底物反应均成功。正戊烷 、正庚烷、长链烷烃均表现出优异的选择性，还成功实现了无支链烷基氯的选择性硼基化，对称底物表现出与直链烷烃相同的末端区域选择性，证明了DMSO对于没有区域选择性挑战的底物以及具有空间位阻和吸电子基团的化合物都是有效的。此外，该反应显示出对多种官能团的多功能性，包括氯、溴、酮、酯、腈、酰胺、烯基、炔基、甲硅烷基和硼酸酯，从而为进一步官能化提供了充足的机会。为了证明该策略在合成化学中的具体应用，将其应用于几种复杂分子。罗格列酮衍生物、麦草畏衍生物和对羟基苯甲酸甲酯衍生物、塞来昔布衍生物等多种复杂分子均被选择性硼酸化。回收实验证明了催化剂体系的稳定性。    

图  底物范围

图  反应应用

机理研究

最后，作者进行了机理实验以获得更全面的见解。实验结果清楚地表明，在没有特定选择性控制的情况下，“游离”氯自由基诱导了HAT过程，实现了碳自由基的区域选择性硼化基于机理实验，作者提出了一种正己烷选择性硼酸化的机制。具体来说，由FeCl₃形成的光活性[FeCl₄] ^-络合物被紫光激发，引发了 LMCT 过程，释放出氯自由基。该过程最终导致HAT与正己烷以非选择性的方式产生碳自由基。与亚砜相互作用后，B₂cat₂分子形成络合物(I)，随后与烷基反应生成硼化烷烃产物。    

图  机理分析

图  反应机制

展望

总之，作者通过FeCl₃光催化实现了无支链烷烃和具有不同空间位阻的底物的区域选择性末端C(sp³)–H硼基化。与传统的金属催化程序不同，该方法展示了选择性官能化C(sp³)–H的能力，显示出广泛的官能团耐受性。该策略提供了一种简单方便的方法，通过HAT实现区域选择性C(sp³)–H键功能化，特别是对于具有小程度空间位阻的挑战性底物。

参考文献：

Miao Wang, et al. Terminal C(sp3)–H borylation through intermolecular radical sampling. Science, 2024, 383(6682):537-544.

DOI: 10.1126/science.adj9258

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj9258