特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。随着绿色合成化学的发展，科学家们开始意识到在连续流动反应系统中集成多种不相容的催化剂对于实现高效合成具有重要意义。其中，Pickering乳液滴（PED）的概念引起了研究者的注意。PED是一种由固体微球稳定的乳液，其具有高度的稳定性和对不同类型催化剂的良好容纳性。然而，将多种异相、均相和生物催化剂高效集成到连续流系统中仍然是一个挑战，因为这些催化剂通常需要不同的反应介质，并且其特性可能相互冲突。为了解决这一问题，研究者展开了一系列的研究工作。首先，他们通过在PED中容纳均相催化剂或酶，开发了PED-based连续流反应系统，该系统利用PED的高稳定性和催化剂的包容性进一步实现了催化反应的连续进行。然而，这些系统还不能很好地适用于涉及到不同催化剂类型的耦合系统，因为不同催化剂通常需要不同的反应介质。为了进一步解决这一问题，山西大学杨恒权教授团队等在Nature Catalysis顶刊发题为“Pickering emulsion droplets and solid microspheres acting synergistically for continuous-flow cascade reactions”的研究论文。研究者尝试将PEDs与固体微球（SMs）共填充到反应器中并使其协同工作。他们发现，在SMs的存在下，PEDs的稳定性得到了显著提高，从而为异相、均相和生物催化剂的有效集成提供了可能。通过在连续流系统中采用这种共填充策略，研究者成功地实现了化学酶耦合反应的高效进行。例如，在进行手性酯的合成时，他们通过使用IL液滴PEDs和SMs的共填充系统，在流动反应中实现了7到77倍的催化效率增强，99%的对映选择性以及良好的耐久性。他们的研究成果不仅解决了多催化剂集成的难题，还为实现连续流系统中的高效耦合系统提供了重要的参考和借鉴。这些工作为未来开发更加环保、高效的合成化学方法提供了重要的理论基础和技术支持。
研究内容
图1展示了一个典型的Pickering乳液滴（PED）和固体微球（SM）共填充的连续流耦合催化系统的概念。首先选择了一种离子液体（IL）来制备PEDs，因为ILs可以分子设计，不仅可以溶解/分散均相催化剂或生物催化剂，而且在某些情况下还可以从周围富集有机物。通过在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（[BMIM]PF6）和正辛烷的两相混合物中，在二甲基二氯硅烷修饰的二氧化硅纳米颗粒存在下乳化，制备了IL基液滴。这种PED系统呈现出球形形态，平均直径为46 ± 10 μm（图1b）。通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）确认了乳化剂颗粒在液滴表面的位置，这种不可逆的吸附使得PEDs具有极高的稳定性，抵抗结合。SEM展示了SMs的球形形态，直径分布集中在48 ± 10 μm，且内部结构呈均匀小球和一些空隙（图1d和e）。为了进一步验证PEDs和SMs是否能够在流动和压力下同时存在于同一系统中，进行了一系列实验证明PEDs在SMs存在下保持其初始球形形态，甚至在48小时后仍保持稳定。共填充系统在模拟工业条件下连续流动48小时后，PEDs仍保持其球形形态和大小分布。这些结果证明了共填充系统在流动液体和压力下的机械稳健性，并表明SMs的存在有助于稳定PEDs。这种共填充系统的稳定性为实际应用提供了基础，特别是在需要连续流反应且高压力的条件下。 图1. Pickering和固体微球共填充连续流动体系及其表征。为了探究液滴和固体微球之间的相互作用，研究者首先，他们通过调控固体微球的表面亲水性，发现了固体微球表面亲水性与Pickering液滴的稳定性之间的关联。未经改性的固体微球表面亲水性较高，导致其与液滴接触时会迅速破碎。然而，当固体微球的表面亲水性增强时，液滴开始与固体微球共存，并在一定程度上维持其形态。当固体微球表面亲水性超过一定阈值后，共填充系统的稳定性得到保证，乳液滴的形态得到良好维持。通过对界面能量的分析，研究者们进一步揭示了固体微球在共填充系统中的作用机制。他们发现，固体微球的亲水性影响了其在液滴表面的吸附情况，进而影响了共填充系统的稳定性。当固体微球表面亲水性较低时，液滴倾向于与固体微球相互接触并发生融合，导致共填充系统的不稳定。而当固体微球表面亲水性较高时，固体微球倾向于吸附在液滴表面，形成三维刚性网络，从而实现了液滴的空间分离和稳定共存。最后，研究者们通过改变固体微球的体积分数，进一步验证了共填充系统的稳定性。实验结果表明，随着固体微球体积分数的增加，共填充系统的稳定性得到了显著提高。固体微球在共填充系统中的作用类似于刚性支柱，能够抵抗流动过程中施加的液体压力，从而确保了共填充系统的机械稳定性。这些发现揭示了固体微球在共填充系统中的重要作用，并为进一步优化连续流反应系统提供了重要参考。 图2. 固体微球表面亲疏水性影响共填充体系稳定性。为了提高一锅法合成手性O-酰化氰醇的效率和选择性，研究者选择了Ti(Salen)和CALB作为催化剂。图3展示了Ti(Salen)催化对醛缩酰氰进行不对称加成，生成手性O-酰化氰醇。然而，Ti(Salen)的选择性较低，因此CALB被引入体系以提高选择性。通过将Ti(Salen)负载到SMs上，并将CALB溶解在PEDs中，形成了Ti(Salen)/SMs和CALB@PEDs。实验结果表明，在共填充连续流系统中，Ti(Salen)/SMs和CALB@PEDs相互不干扰，并且催化效率明显提高。共填充系统的CE和CALB活性分别为0.69 mol/mol^-1 h^-1和0.27 U mg^-1，分别是传统两相批处理系统的11.5倍和67.8倍。此外，共填充系统的转化率显著高于双床排列的系统，这归因于催化物种之间的近距离接触。此外，实验结果还表明，共填充系统具有较广的底物范围，可实现高效的连续流反应，维持SMs和PEDs的稳定性。 为了探究共填充系统的工作原理，图4中研究人员首先通过构建不同Ti（Salen）和CALB在PEDs或SMs中/上的位置的共填充系统，发现Ti（Salen）/SM和CALB@PED共填充系统在转化率和e.e.方面表现出色。进一步的荧光追踪实验揭示了从SMs到PEDs的方向性分子转运，解释了共填充系统的高效性。其次，研究人员调查了SMs和PEDs的比例及其尺寸对耦合反应的影响。实验结果表明，SMs或PEDs的分数显著影响每个步骤的动力学，即使其中一个的浓度不变。这种协同作用通过及时将中间体从SMs传递到PEDs实现，提高了反应效率。最后，发现PEDs和SMs的尺寸也影响催化效率，可以通过改变它们的数量和尺寸来定制共填充系统，实现对宏观耦合反应的控制。这些结果揭示了共填充系统的工作原理和可调节性，为设计高效的微反应器提供了新思路。 图4. 中间产物“定向”传输及串联反应动力学调控。为了扩展耦合反应的适用范围，作者进一步将共填充方案应用于另一个化酶耦合反应，包括两个步骤（图5）：CALB促进的手性动态动力学分辨以及酸催化的1-苯乙醇拆分反应。在传统的批量反应中，将[BSO3HMim]HSO4和CALB直接混合在IL-油两相系统中，1-苯乙醇的转化率仅为6 h后的2%。当这种批量系统转化为连续流系统时，将[BSO3HMim]HSO4和CALB溶解在同一PEDs中，稳定状态下仍然只有14.5%的转化率。然而，当利用[BSO3HMim]HSO4@PEDs和CALB/SMs共填充系统时，1-苯乙醇的转化率迅速提高至99%，酯的e.e.高达99%。CALB的特异活性为0.033 U mg−1，比在连续流系统中共定位的[BSO3HMim]HSO4和CALB的特异活性高6.7倍，在批量系统中直接混合的[BSO3HMim]HSO4和CALB的特异活性高47.1倍。将运行时间延长至120 h后，1-苯乙醇的转化率保持在88-99%，酯的e.e.保持在99%以上，其产率可达到4105 mg mg−1（基于CALB）。与以前文献的系统相比，作者的共包装系统在酶方面效率更高（增加了2.5倍），同时具有简单的操作方法。此外，对于其他手性化合物，如1-吲哚甲醇、1-(4-甲氧基苯基)乙醇和4-甲基-2-戊醇，120-200小时内可获得75-88%的转化率和99%以上的酯的e.e.。作者随后将共包装系统应用于另一个化酶耦合反应，结合了酸催化的羟基缩酮水解和醛酮还原酶催化的酮醇选择性还原。结果显示，手性产物的e.e.在180小时内仍然保持在99%以上，转化率始终大于80%。这些结果进一步证实了作者共填充系统的广泛适用性。
总结展望
本研究展示了一种创新的共填充系统，利用微反应器将不相容的催化剂（如金属配合物和酶）有效地集成在一起，促进了化学合成中的耦合反应。这一系统不仅提高了催化效率和选择性，还解决了传统反应中催化剂不相容性和操作困难的问题。通过合理设计微反应器的构型和参数，实现了分子的定向传输和反应中间体的有效转移，从而最大限度地提高了反应效率。Zhang, M., Ettelaie, R., Li, T. et al. Pickering emulsion droplets and solid microspheres acting synergistically for continuous-flow cascade reactions. Nat Catal (2024). https://doi.org/10.1038/s41929-024-01110-x
