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原创丨彤心未泯（米测 技术中心）

编辑丨风云

在水中选择性结合阴离子的分子受体为生物医学和工业应用提供了机会，如测量或调节生物阴离子的浓度、催化水中的反应、药物输送以及从环境中去除有害阴离子。在生物系统中，酶和转运蛋白可以仅通过与电荷中性基序形成氢键来结合水介质中的阴离子。

然而，在合成系统中阴离子选择性结合仍存在以下问题：

1、水中阴离子的结合仍具有挑战性

有许多合成受体可以识别有机溶剂中的阴离子，但由于破坏阴离子溶剂化球的能量成本，水中的阴离子结合仍然具有挑战性。

2、在水中发挥作用的中性阴离子受体很少见

水基合成阴离子受体以聚阳离子主体为主，然而，高离子强度条件和与聚阴离子材料的非特异性相互作用可能会损害阳离子受体的性能并阻碍实际应用。    

3、开发笼型分子受体通常存在步骤多、合成产率低、稳定性低等问题

仅通过氢键或其他偶极相互作用来结合水（或水有机混合物）中的强水合 SO₄^2–阴离子存在挑战，高亲和力客体结合的一个重要策略是使用笼式支架，但笼型分子受体存在诸多问题。

有鉴于此，厦门大学吴欣、昆士兰大学Evelyne Deplazes等人报道了一锅合成的[2.2.2]脲穴状配体（笼），它选择性地结合二甲亚砜和水的混合物中的硫酸盐，在水中的亲和力在微摩尔至毫摩尔范围内。带有六个脲基团的中性笼提供 12个强氢键来封装硫酸根阴离子，即使在纯水中也显示出良好的焓。通过使用胶束提供低极性微环境可以进一步增强硫酸盐结合。该笼可用于分析水和饮料样品中的二价阴离子或去除硫酸盐。这项工作证明了通过使用类似于生物学中发现的中性NH氢键，以最小的合成力证明了在水中强而有选择性的阴离子结合的可实现性。

技术方案：    

1、阐明了笼的合成过程及晶体结构

作者阐明了笼1的制备过程，并分析了笼的晶体结构，通过分子动力学计算证实了笼的灵活性，评估了氢键的稳定性。

2、研究了开发的笼状受体的阴离子结合性能

作者通过在不同水含量的氘化二甲亚砜(DMSO-d₆)中的¹H NMR滴定评估了笼1的阴离子结合，证实了其对SO₄^2-的高结合力和高选择性。

3、证实了低极性环境下的硫酸盐亲和力

作者进一步探索了使用含有疏水核心的胶束来增强SO₄^2-在水中的亲和力，证实了在十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)胶束存在下，表观SO₄^2-亲和力显着增强。

4、演示了使用笼1识别和定量二价阴离子的可行性

作者开发了一种基于NMR的阴离子传感方法，证实了用笼1分析多种阴离子的可行性和可信度，并演示了在河水、湖水、自来水、冰茶和啤酒等样品中阴离子的测定。

技术优势：

1、低成本、一步合成了电荷中性的笼状受体

作者报道了一种利用不可逆尿素形成化学组装的[2.2.2]穴状受体的低成本一锅合成法。

2、开发的受体实现了亚毫摩尔级的选择性结合

本工作开发的电荷中性笼的水溶性高达~15 mM，可以选择性地结合水中的SO₄^2–。胶束中SO₄^2-亲和力提高至亚毫摩尔水平。作者展示了其从水中去除SO₄^2-和分析二价阴离子混合物的实际应用。    

技术细节

合成、晶体结构和分子动力学模拟

笼1是由原位制备的三(2-氨基乙基)胺(TREN)、乙二胺(EDA)和四丁基硫酸铵(TBA₂SO₄)模板的羰基-咪唑加合物在MeCN中60 ℃加热形成的。NMR测定SO₄^2– 模板笼形成率为56%。笼1的晶体结构表明，该分子以延伸构象结晶，并含有两组反平行的脲NH···O=C分子内氢键。笼1是高极性的，静电势表面分别显示出来自暴露的NH和C=O位点的高度局部化的正电和负电区域，为与水的分子间氢键提供了不同的点。通过分子动力学模拟研究了笼的灵活性并评估氢键的稳定性，表明笼子具有高度灵活性，并且可以在笼子顶部相对于底部旋转的构象之间交替。

图  化合物结构与合成 

图  MD模拟的晶体结构和构象

阴离子结合研究

作者通过含0.5% H₂O的氘化二甲亚砜(DMSO-d₆)中的¹H NMR滴定评估了笼1的阴离子结合，结果表明笼1对Cl^-的结合没有改善，但将SO₄^2-的结合提高了4个数量级。1–TBA₂SO₄复合物的单晶显示SO₄^2–通过12个强NH···O(SO₄^2–)氢键封装在笼内。当溶剂的水含量增加到50%和100%时，高度竞争的水相条件将SO₄^2–结合从缓慢交换转变为快速交换。在50% DMSO-d₆/H₂O中，SO₄^–2的亲和力仍然很高，即使在100% 水(9:1 H₂O/D₂O) 中仍能以66 M^–1 的亲和力结合SO_{42–，通过}¹H NMR证实了9:1 H₂O/D₂O中研究笼1的阴离子选择性。    

图  1的NMR、晶体学和等温量热法阴离子结合研究

低极性环境下的硫酸盐亲和力

笼1通过12个NH氢键封装SO₄^2–，但笼1的结合腔缺乏低极性的微环境。因此，作者进一步探索了使用含有疏水核心的胶束来增强SO₄^2-在水中的亲和力。在十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)胶束存在下，通过¹H NMR滴定在9:1 H₂O/D₂O中测定，表观SO₄^2-亲和力显着增强。与电荷密度较低的阴离子相比，低极性环境可能会更大程度地增强笼1与电荷密度阴离子（例如SO₄^2–）之间的氢键相互作用，从而导致笼1具有高SO₄^2–选择性。进一步地，作者通过液-液萃取实验证实了胶束中的观察结果。    

图  SO₄^2-在胶束中与1结合并进行液-液萃取

使用笼1识别和定量二价阴离子

笼1的强阴离子结合导致缓慢的交换¹H NMR响应，即使在含水量较高的情况下，DMSO-d₆也会出现尖锐的峰。基于此，作者开发了一种基于NMR的阴离子传感方法，用于同时分析多种阴离子，其中使用DMSO-d₆/5% H₂O溶剂条件，以便实际样品在H₂O中可以通过与DMSO-d₆混合进行分析。作者研究了六种二价阴离子，在其混合物的¹H NMR谱中观察到了所有六种二价阴离子，证明了笼1与离子色谱法的功能相似性。此外，作者利用笼1测定了河水、湖水和自来水中的SO₄^2–浓度，结与离子色谱法测定的值果吻合良好。进一步地，该笼可以同时定量更复杂样品中的SO₄^2–和C₂O₄^2–，包括冰茶饮料和啤酒。    

图  有无阴离子的核磁共振谱

总之，通过采用简约的笼式设计，利用12个NH阴离子氢键封装SO₄^2–，该工作证明了即使阴离子结合位点暴露在水中，仅依靠氢键相互作用也可以选择性结合水中强水合阴离子的可能性。这导致了焓驱动的SO₄^2–在水中结合，通过将笼放置在胶束的低极性环境中，亲和力至少增强到亚毫摩尔水平。笼1在水中的高效模板组装和有效的选择性阴离子结合为未来的主客体系统设计提供了信息，促进了工业、环境和生物应用中易于合成的水溶性分子笼的开发。

参考文献：

Jing, L., Deplazes, E., Clegg, J.K. et al. A charge-neutral organic cage selectively binds strongly hydrated sulfate anions in water. Nat. Chem. (2024).

https://doi.org/10.1038/s41557-024-01457-5