特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。羰基化合物中g-和d-立体中心的立体选择性构建是不对称合成的关键目标。过渡金属催化的对映选择性C-H活化反应已成为一种强大且通用的方法，用于不对称合成表现出点、轴向和平面手性的分子。1、对映选择性亚甲基C-H活化仅限于含有更强的外源导向基团的底物除了环丙基和环丁基底物（由于其C-H键的s-特征增加而更具反应性）之外，对映选择性亚甲基C-H活化方法仍仅限于含有更强的外源导向基团的底物。2、目前的方法仅限于在距离导向原子最多3个键的位置设置近端立体中心目前的过渡金属催化方法仅限于在距离导向原子最多3个键的位置设置近端立体中心。与对映选择性分子内g-金属-氧代和氮宾插入反应的进展相比，丰富的游离脂肪酸的g-和d-亚甲基C-H键的对映选择性远程金属化尚未得到证实。有鉴于此，斯克里普斯研究所余金权等人报道了手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体，该配体能够对游离环烷羧酸进行对映选择性钯催化远程g-C-H（杂）芳基化，而游离环烷羧酸是有机合成中必不可少的碳环结构单元。该反应同时建立g-三级和a-四级立体中心，对映体过量高达>99%，从而可以得到各种环状手性合成子和生物活性分子。通过使用具有相反构型的手性配体构建含有三个手性中心的碳环，不仅可以实现两个亚甲基C-H键的顺序对映选择性编辑，还可以实现对映选择性远程d-C-H（杂）芳基化，以建立传统方法别难以获得的d-立体中心。作者受前期工作启发，通过合成和优化，确定了六元螯合恶唑啉-吡啶酮配体为最佳配体，可用于合成g-芳基化产物。作者证实了芳基碘化物上的各种对位取代基、卤素取代基、带有间位或邻位取代基的芳基碘化物都具有良好的相容性，此外，对于六、七、八元环烷羧酸均具有较好的对映选择性和收率。 作者进一步探究了手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体在更远端d-亚甲基C-H键的对映选择性芳基化中的适用性。作者设想了一种连续的对映选择性C-H芳基化过程，为制备多种1,2-芳基化碳环提供一种通用的方法。作者报道了手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体，能够实现多种无环羧酸的对映选择性远程g-C−H（杂）芳基化，为各种环状手性合成子和生物活性分子提供了高度对映选择性。通过使用构型相反的手性配体在这些立体拥挤的碳环中构建第三个立体中心，也证明了两个亚甲基C-H键的顺序对映选择性编辑。手性Pd /恶唑啉-吡啶酮催化剂也可以实现对映选择性的d-C-H (杂)芳基化反应。受到前期工作通过C-H活化建立a-和b-羰基立体中心和开发碳环外消旋g-C-H 芳基化的成功的鼓舞，作者寻求开发能够对映选择性远程g-和d-C-H功能化的手性Pd催化剂来实现g-和d-羰基立体中心的催化对映选择性。选择 1-丙基环戊烷-1-羧酸和 4-碘苯甲酸甲酯作为反应开发和配体设计的模型底物，通过反应测试推测手性双功能恶唑啉吡啶酮配体可以实现更高的亚甲基 C-H 官能化对映选择性。因此，合成了一系列手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体，并在模型反应中进行测试。经过广泛优化，六元螯合恶唑啉-吡啶酮配体TZ-10被确定为最佳配体，以74%的产率和97%的ee获得了g-芳基化产物。 基于优化的配体和条件，作者研究环戊基羧酸反应中芳基和杂芳基碘化物的范围。结果表明，芳基碘化物上的各种对位取代基从给电子(OMe)到吸电子（包括NO2、CN和CF3）都是是相容的，且具有优异的对映选择性（90%至97% ee）。该反应对于卤素取代基、带有间位或邻位取代基的芳基碘化物也表现良好，以中等至良好的产率和高 ee形成所需产物。此外，作者还探究了杂芳基化反应。发现多种2-取代杂芳基碘化物能够以中等收率和优异的ee形成相应的产物。 接下来，作者研究了环烷羧酸的范围。结果表明，在羧酸的α位上带有醚或酯官能团的各种烷基取代物是相容的，羧酸α 位的芳基也可以耐受。值得注意的是，市售的α-芳基环戊烷甲酸成功与杂芳基碘化物偶联，获得了中等产率和优异的ee。与以前繁琐的方法相比，该反应为制造药物分子提供了一条显着改进的途径。此外，作者还测试了环烷羧酸的各种尺寸，发现六元环烷烃和杂环羧酸提供了具有中等到高对映选择性的g-芳基化产物，七、八元环也能顺利反应。 受到g-亚甲基 C-H 芳基化研究结果的鼓舞，作者进一步探究了手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体能否实现更远端d-亚甲基C-H键的对映选择性芳基化。选择2-(1甲基环戊基)乙酸作为与4-碘苯甲酸甲酯偶联的模型底物，通过对反应条件的优化，产率提高到64%，同时保持91% ee，仅检测到顺式产物。作者还检查芳基和杂芳基碘化物的范围，发现对位、间位和邻位的各种不同官能团是兼容的，各种含有呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基和吡啶基的杂芳基碘化物也成功偶联，带有b-乙基和b-丙基取代基的羧酸也表现良好。 构建 1,2-二芳基取代的碳环在许多药物发现中具有重要作用，作者设想了一种连续的对映选择性C-H芳基化过程，该过程可以为制备多种1,2-芳基化碳环提供一种通用的方法。作者发现，通过具有相反构型的手性配体，可以以30%至74%的产率获得第二芳基化和杂芳基化产物，仅观察到单一顺式二芳基化非对映异构体。更具挑战性的二杂芳基取代的碳环也以32%的产率被制备。衍生自孕烯醇酮和半乳糖的芳基碘化物被证明是相容的，以64%至67%的产率提供所需的偶联产物。 总之，本工作实现了环戊基、环己基、环庚基和环辛基羧酸与手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体（TZ-7和TZ-10）的对映选择性远程g-亚甲基C–H（杂）芳基化。用含b-氢的羧酸观察到的反应性和对映选择性仍有待改进。该方法有希望扩展到其他对映选择性C-H转化，包括烷基化和乙烯基化。Tao Zhang, et al. Enantioselective remote methylene C−H (hetero)arylation of cycloalkane carboxylic acids. 2024, 384(6697):793-798.DOI: 10.1126/science.ado1246https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado1246
