南京大学胡一桥团队提出诱导肿瘤细胞GD样死亡全新思想
“饿不死”的肿瘤能被“撑死”吗？近日，南京大学团队在Nature Nanotechnology上提出了利用糖、脂营养物质来撑死肿瘤的全新思想。工作由胡一桥团队通力合作完成，团队的主要贡献者包括：岳春燕（第一作者）、胡一桥（通讯作者）、吴锦慧、袁阿虎、董虹。肿瘤对营养的争夺是其不变的特征，而且是其转移和恶化的关键。因此，几十年来，无数研究者试图通过限制营养来饿死肿瘤。例如，控制患者糖脂摄入，抑制肿瘤的新生血管、手术进行肿瘤血管栓塞，以阻断肿瘤细胞营养供应，但是都收效甚微。因为，肿瘤细胞自身可以通过不断突变、侵袭或转移来重塑其对营养的争夺能力，变得更加恶性。而且80%的肿瘤患者会出现营养不良，半数患者会发展为恶液质，表现为骨瘦如柴、极度无力，其中20%死于恶液质。这使得我们不得不重新对“饿死肿瘤”的策略进行思考。团队发现，与肿瘤细胞完全不同的是戈谢病（GD）细胞，在GD患者中，营养的摄入会加速GD细胞的死亡。GD是一种严重的遗传疾病，患者会出现发育迟缓、脑、肝及骨骼损伤，甚至死亡。GD是由于GBA基因突变，导致患者体内相关代谢酶功能障碍，造成摄入的糖和脂等营养在溶酶体聚集，使细胞代谢严重受阻而死亡。GD患者摄入的糖脂越多，代谢障碍越严重，细胞死亡越快。那么，能不能让肿瘤细胞也产生GD样的障碍呢？让营养掠夺性强的肿瘤细胞更容易死亡。胆固醇是一种肿瘤细胞最喜欢的脂质营养物质，研究团队将一种含硼的胆固醇（CholB），与白蛋白非共价结合后，形成类脂样纳米粒（AbCholB）。利用肿瘤细胞对脂类营养的强争夺性，该纳米粒经表面LDL受体被主动摄入到肿瘤细胞内。进入细胞后，释放出的CholB可以通过硼酸基团与葡萄糖结合，产生类似GD细胞的糖苷化产物。这些糖苷化产物不断聚集，在溶酶体内形成微米级的结晶，导致溶酶体溶胀，产生类似GD的代谢障碍。而且，肿瘤恶性程度越高，对糖脂的需求越高，摄入的AbCholB和葡萄糖就越多，糖苷化产物聚集情况就越严重，造成的损伤也就越大。相反，正常细胞对糖脂的争夺能力较弱，受损很小。团队的研究结果进一步阐明：在CholB诱导的GD样代谢障碍下，肿瘤细胞mTOR通路对营养感知钝化，处于长期稳定的抑制状态，肿瘤细胞无法感知营养饱和状态，最终被“撑死”。Yue C, Lu W, Fan S, Huang Z, Yang J, Dong H, Zhang X, Shang Y, Lai W, Li D, Dong T, Yuan A, Wu J, Kang L, Hu Y. Nanoparticles for inducing Gaucher disease-like damage in cancer cells. Nat Nanotechnol. 2024 May 13.https://www.nature.com/articles/s41565-024-01668-4
