研究背景
C–H键功能化是有机化学中的一个重要领域，因为C–H键的广泛存在和功能化的潜在应用，使其成为了研究热点。然而，C–H键的功能化面临许多挑战，特别是在选择性和效率方面。传统的C–H活化方法通常依赖于过渡金属催化剂，这些催化剂虽然有效，但往往成本高、毒性大且需要严格的反应条件。此外，现有的C–H活化方法主要集中在靠近官能团的C–H键，而远端C–H键的功能化仍然是一个未解决的难题。有鉴于此，维也纳大学Nuno Maulide教授团队致力于开发新颖的C–H键活化机制，以克服这些限制，并实现更广泛和高效的C–H键功能化。例如，研究人员提出了一种通过远端质子消除形成碳-碳σ键的方法。这种方法利用远端酸化，通过五个碳-碳键的传递，实现了远离反应中心的C–H键活化。这一独特的机制不仅摆脱了对过渡金属催化剂的依赖，而且展示了优异的位点选择性和区域汇合性。以上成果在“Science”期刊上发表了题为“C–H activation enabled by distal acidification”的最新论文。在应用这种远端质子消除方法时，科学家们成功地实现了环癸基阳离子的转化，生成了十氢化萘。该转化过程无需指向基团或贵金属催化剂，且展示了出色的位点选择性。深入的计算研究阐明了这一反应的机制，揭示了热力学条件下选择性促进ζ消除的可能性。通过使用三氟甲磺酸（TfOH）和六氟异丙醇（HFIP）的组合，研究人员在65°C下成功实现了远端消除反应。此外，实验还表明，通过氢原子转移介导的差向异构化，可以实现十氢化萘产物的完全立体异构体富集。 资料显示，这是Nuno Maulide教授团队今年继发表首篇《Nature》论文后，现已发表的第二篇《Science》论文！
图文解读
在图1中，研究者展示了已建立的C–H键活化机制，包括氧化加成、定向金属化、H原子抽取和卡宾或亚胺的插入。通过这些机制，研究者能够激活C–H键，并实现C–C键的形成。而在图1中的C部分，研究者特别指出了远端质子消除通过远端酸化来实现C–C键的形成，这是一种新颖的C–H活化模式。接着，在图2中，研究者进一步探索了远端质子消除反应的发展过程。在图2A中，研究者通过描述热力学ζ消除选择性的机制来阐明了该反应的基础。随后，在图2B中，研究者对比了从中间碳正离子进行的β消除（可逆和非选择性）与区域汇合ζ消除的效果。研究者通过给出特定产物的产率和对映选择性的数据来验证了ζ消除的有效性。最后，在图2C中，研究者进行了实验验证，展示了远端质子消除的区域汇合性。这些实验结果进一步证实了该反应的可行性和有效性。
在图3中，研究人员介绍了他们对于远端消除反应的底物范围的调查。他们通过使用1-、2-和3-取代的环癸醇以及烯烃底物，探索了该反应的适用性。结果显示，1-取代环癸醇是最容易合成的底物，且具有较高的合成效率。通过在标准条件下使用三氟甲磺酸，并针对布朗斯特碱性底物采取相应的反应条件，他们成功地合成了一系列取代基多样的十氢化萘产物，其中包括吡啶、喹啉、吲哚、咪唑和苯并噻唑等杂环取代产物。此外，他们还展示了该反应在克级规模上的实用性，以及对氨基醇和烯烃等不同类型底物的适应性。
在图4中，研究人员对异常远端消除过程的机理进行了进一步的探究。通过核磁共振（NMR）研究，他们确认了环癸基阳离子的结构，并探讨了其在超酸性介质中的反应行为。结果表明，在超酸性条件下，环癸基阳离子可以发生迅速的异构化反应，并通过失去H2形成新的结构。通过控制实验，研究人员进一步验证了这一机理，并提出了有关H2排放和H+消除途径的假设。这些机理研究为理解远端消除反应的发生和选择性提供了重要线索。
在图5中，研究者通过密度泛函理论（DFT）计算和实验观察，深入探讨了远端消除反应与β消除反应之间的选择性，以及十氢基类产物相对于其他环系统的选择性形成。他们发现，1,5-μ-桥联阳离子D-a相对于1,6-μ-桥联阳离子A-a更稳定，从而更有利于发生远端消除反应。与此相反，从1,5-μ-桥联阳离子D-a的β消除反应在动力学上不利，这解释了为什么在实验中观察不到双环[5.3.0]癸烷产物的形成。该研究结果揭示了远端消除反应相对于β消除反应的选择性，以及十氢基类产物形成的选择性，为进一步理解该反应的机理和优化反应条件提供了重要线索。
图6进一步展示了该研究的一系列合成应用。首先，研究者通过使用d-HFIP和TfOD等条件，实现了对十氢基类产物的氘取代反应，从而制备了全氘代的十氢萘产物。这一简便的合成方法为药物化学家提供了有价值的工具，因为现在越来越多的人认识到氘取代对于提高药物的代谢稳定性是一种有效的手段。此外，该方法还克服了以往对金属催化剂敏感的功能团的限制，为氘取代的十氢萘的合成提供了一种简单而健壮的替代方法。其次，在图6B中，研究者还探索了通过氢原子转移（HAT）介导的产物的对映异构化反应。他们使用偶氮苯基碘酮（BIN3, 14）作为试剂，成功地将产物转化为热力学异构体，并提供了产物的单一对映异构体。这项研究不仅丰富了对远端消除反应后续反应的认识，还为合成化学领域的新材料和新药物的设计提供了新的思路和方法。
图 6. 进一步的合成应用。
总结展望
本研究探索了一种新颖的C–H活化模式——远端质子消除，为有机合成领域带来了新的思路和方法。通过远端酸化，成功实现了从环癸基阳离子到十氢萘的转化，避免了传统C–H活化中需求的引导基团或贵金属催化剂。此外，研究人员还深入研究了反应机理，并通过实验和计算相结合的方法，揭示了该反应的动力学和热力学特征，为理解该反应提供了新的视角。这一研究不仅在实验层面上展示了远端质子消除的可行性和选择性，还通过理论计算深入探究了其反应机理和选择性形成的原理。此外，进一步的合成应用展示了该反应的潜在应用价值，并为未来设计更有效的合成策略提供了新的思路。总的来说，本研究为有机合成领域提供了一种全新的C–H活化模式，拓展了已有的反应范围，为合成化学领域的进一步发展提供了新的科学价值。通过深入理解反应机理和选择性形成的原理，我们可以更好地设计和优化新的有机合成方法，为合成化学的发展做出更大的贡献。Phillip S. Grant et al. ,Remote proton elimination: C–H activation enabled by distal acidification.Science384,815-820(2024).DOI:10.1126/science.adi8997
