研究背景
随着全球人口在过去60年内的迅速增长，从1960年的30亿人增加到2022年的80亿人，预计到2037年将达到90亿人，人口增长已成为一个备受关注的全球挑战。随之而来的是对未来子女数量的不确定性，这引发了对避孕的迫切需求。然而，尽管避孕对于家庭规划至关重要，但在过去几十年里，避孕方法的突破却有限，特别是对于男性避孕方法的研发进展缓慢。尽管一些荷尔蒙类似物的临床试验显示出有希望的结果，但目前仍没有有效的口服避孕药物可供男性使用。在这种情况下，研究人员开始寻找新的、更有效的男性避孕方法。他们意识到激酶STK33在睾丸中的富集表明它可能是一个理想的避孕靶点。STK33是一个少为人知的激酶，在哺乳动物中广泛存在，尤其富集于睾丸组织。研究发现，缺乏STK33的男性小鼠和男性都无法生育，因为他们的精子形态和活动能力受损。然而，尽管STK33的潜在作用引起了科学家们的关注，但到目前为止，没有针对该激酶的特异性抑制剂用于体内研究。鉴于此，因此，贝勒医学院药物发现中心Martin M. Matzuk等人进行了大规模的化学筛选，试图寻找STK33的特异性抑制剂。通过这一筛选过程，他们发现了一系列化合物，其中一种被命名为CDD-2807，表现出了极高的细胞活性和有利的代谢稳定性。更重要的是，他们的研究表明，CDD-2807可以在小鼠体内诱导可逆的避孕效果，而且对生殖系统以外的其他组织没有明显的毒性影响。以上研究在“Science”期刊上发表了题为“Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33”的最新论文。 这项研究的结果填补了男性避孕领域的一项重要空白，为开发更安全、更有效的男性避孕方法提供了新的方向。通过针对STK33这一生物学上重要但至今未被充分利用的靶点，研究人员成功地开发出了一种具有潜力的男性避孕药物。这一成果有望为全球避孕领域带来革命性的变革，为人们提供更多选择和更多自主权。
图文解读
（1）在本研究中，首次进行了大规模药物筛选，以发现针对男性避孕的潜在药物靶点。研究团队选择了STK33这一在睾丸中富集的激酶作为目标，并利用DNA编码化学文库进行筛选。（2）通过对BCM DNA编码化学文库qDOS28_1进行筛选，研究团队发现了一系列与STK33结合的化合物。这些化合物具有相似的构建块，并在0.1μM浓度下显示出富集，表明它们可能是STK33的有效抑制剂。 （3）进一步的分析揭示了四种主要化合物，其中CDD-2807表现出最高的细胞活性，具有纳摩尔级别的半最大抑制浓度（IC50），并且在体内没有毒性积累或对睾丸大小造成明显影响。（4）结构生物学研究揭示了STK33与CDD-2211的复合物的晶体结构，进一步证实了化合物与靶点的结合方式和作用机制。（5）在小鼠模型中进行的实验表明，CDD-2807处理可导致可逆的避孕效果，降低了生育能力，但停止治疗后生育能力恢复正常，同时没有观察到对睾丸大小或形态学的显著影响。
图文解读
图3. STK33/CDD-2211复合物的晶体结构。
科学启迪
以上研究通过高通量化学筛选技术，如DEC-Tec，可以发现潜在的激酶抑制剂，为避孕药物的开发提供新的途径。本研究成功将一个来自DEC-Tec筛选的化合物发展成为STK33的有效抑制剂，证明其能够通过穿越血睾屏障导致不育，并且避孕效果是可逆的。此外，通过PROTAC技术实现对STK33的特异性降解，为男性避孕提供了另一种可能的策略。值得注意的是，开发出的化合物CDD-2807不仅是一种有效的避孕药物候选物，还可以作为化学探针用于进一步的安全性和毒理学研究，以及研究STK33在其他领域的信号传导。总体而言，这项研究为利用激酶作为治疗除了肿瘤以外的人类疾病的新靶点开辟了道路，并提供了重要的科学启示，为未来避孕药物的开发和其他领域的药物研究提供了新的思路和策略。Angela F. Ku et al. ,Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33.Science384,885-890(2024).DOI:10.1126/science.adl2688
