协同结合生物力学 、生物生理和生物电特性的生物材料提供了与组织建立友好、无缝和多信息收集生物界面的潜力。对于捕获生理信号、监测炎症作为诊断工具和执行靶向治疗的生物调节等生物电子学领域，生物电子界面已不可或缺的。然而，传统生物电子学的主要挑战是与生物组织的整合，这是由于机械、化学和生物属性的差异引起的。生物电子学中的机械差异可导致界面不连续，从而影响信号保真度。
尽管水凝胶充当中间层来弥合电子和生物系统之间的机械差距，但它们可能无法为组织调节提供必要的细胞功能。因此，当代生物电子学在用于监测炎症状况时，缺乏同时进行免疫调节的生物原性能力 。这种局限性限制了生物电子学在解决各种疾病复杂性方面的多功能性。为了扩大生物电子学在组织修复和监测中的作用，迫切需要设计具有增强生物活性的界面。固有的生物系统（如细菌和哺乳动物细胞）自然地表现出细胞信号的产生和传递，可用于炎症管理。然而，将这些生物实体整合到生物电子学中仍然是一个挑战，主要是由于缺乏精确的控制机制和对外来细胞和宿主疾病之间动态的透彻理解。
示意图 具有生物活性接口的活体生物电子设备可实现无线皮肤病诊断和治疗
近日，芝加哥大学化学系田博之教授率领其团队报道了一种生物集成生活电子（ABLE）平台，同时包含生物、生物力学和生物电特性的功能。田教授所领导的团队长期探索生物和半导体系统之间的分子-纳米界面，重点研究兴趣在于新材料合成和器件概念设计方面，在Nature、Science及其子刊等顶级国际期刊上发表了丰硕的研究成果。
ABLE由生物电子学布局和富含表皮葡萄球菌的水凝胶复合材料组成，可在微生物-哺乳动物连接处实现多模式信号转导。活水凝胶的细胞外成分是通过天然存在的直链淀粉聚合物链的热释放制备的，具有粘弹性，能够以高活力维持细菌。通过电生理记录和皮肤电阻抗、体温和湿度的无线探测，ABLE可以监测微生物驱动的银屑病治疗干预。
ABLE中生物基质的设计与评估：
作者团队选择水凝胶复合材料作为活体 ABLE 生物界面的主要基质，因为它的生物力学和结构与生物组织相似。将表皮葡萄球菌作为活体成分，因为该物种是人类皮肤菌群的一部分，可以调节皮肤细胞中的生物活性。为了确保活体生物界面的功能，水凝胶基质必须支持细菌活力，具有与电子和生物组织接口的生物电学和生物力学能力。从促进细菌存活和群落调节的天然生物膜中汲取灵感，使用明胶和木薯淀粉的双重网络创建了一种类生物膜成分。明胶与细菌具有优异的生物相容性，而木薯淀粉在多种化合物中最能支持表皮葡萄球菌的活力。进一步通过加热-冷却循环应用了糊化和回生过程，以降低淀粉的结晶度并扩散出颗粒包裹的直链淀粉。含有直链淀粉的水合淀粉形成了细菌与之相互作用的生物相容性网络，可促进细菌存活至少4天。此外，冻干的活水凝胶可以在-80°C下保存30天。
活水凝胶表现出良好的生物电学和生物力学特性，促进生物电子器件与生物组织的整合。活水凝胶表现出低阻抗（<500 Ω）与102至 105Hz的生理相关频率。活水凝胶具有高含水量（>75%），具有符合组织的超柔软性（剪切模量为4 kPa），并且在环境变化中保持稳定。分子间相互作用使机械变形过程中有更多的能量耗散，从而赋予活水凝胶组织状粘弹性。这种组织模拟生物力学特性促进与组织形成适形生物界面，从而实现了生物电子学的无缝整合。水凝胶的机械和电化学性能在电生理记录中长期稳定。此外，淀粉聚合物中羟基的丰度赋予了活水凝胶粘附性能，增强了生物电子器件在组织上的稳定性。
将基于电生理学的ABLE设备与大鼠腿上的皮肤连接起来，并记录了坐骨神经刺激引起的EMG信号。ABLE装置与大鼠腿部皮肤形成保形和粘附界面，并以26.76 dB的平均信噪比（SNR）记录EMG信号。此外，鉴于稳定和适形的生物界面，ABLE设备在16 mm x 12.8 mm的区域内分辨了高sEMG空间强度图。相比之下，金生物界面（不含活水凝胶的电子元件）记录了 SNR 为 12.00 dB 的EMG 信号，表明 ABLE 的保形性质促进了电生理信号传输。此外，与传统的生物电子支架相比，活体生物界面的侵入性较小，并减少了运动伪影。
图 合理设计具有生物力学和生物电功能的生物电子学活体生物界面
使用ABLE进行皮肤病监测和治疗：
评将ABLE设备应用于银屑病小鼠模型。银屑病是一种慢性炎症性疾病，影响全球~1.25亿人，无法完全治愈。将网状电子设备附着在健康小鼠的胸部区域后，ABLE稳定地记录了六导联心电图，平均SNR为18.97 dB。相比之下，ABLE在有银屑病症状的小鼠中记录了7.96 dB的显着较低SNR，这主要归因于银屑病样皮肤的增厚。因此，记录的电生理信号的改变为皮肤病的检测提供了定性信息。当将 ABLE 设备应用于银屑病皮肤 4 天时，发现记录的心电图的 SNR 显着增强。这表明，ABLE系统中的活体成分在减轻小鼠皮肤银屑病症状方面发挥着重要作用。
为了研究ABLE在实时监测和治疗以及集成方面的潜力，构建一种无电池、无线柔性印刷电路板（FPCB）。基于FPCB的ABLE可以实现三种成分（即水凝胶、细菌、电子元件）之间的全面相互作用。它能够 （i）无线能量收集和数据传输；（ii）通过皮肤阻抗、湿度和温度传感实时监测疾病进展；及（iii）按需进行细菌消毒。FPCB 具有高度的柔韧性，并且可弯曲以符合皮肤组织时可以有效发挥作用。它集成了近场通信（NFC）应答器 ，用于射频能量收集和无线数据传输。为了全面监测炎症性皮肤状况，FPCB 集成了阻抗传感器电路以及商用温度和湿度数字传感器。
尽管活水凝胶在生物电子界面中的应用改善了疾病管理的生物活性，但ABLE存在表皮链球菌在皮肤上增殖和定植的问题，这可能导致感染和毒性因子释放。此外，家庭没有配备适当的生物危害容器来安全地丢弃充满细菌的材料。因此，FPCB 包括两个带有触发器的调制电极，用于在终端消毒中传递电流，最大限度地减少它们对皮肤健康的潜在长期影响。ABLE是一个通用平台，通过提供支持基质和消毒方法来容纳各种细菌种类。在临床前评估中，露天运动测试证实，轻量级和无线ABLE不会阻碍小鼠的移动性。此外，传感器在运动过程中或不同皮肤生理条件下数据收集仍然可靠。
图 ABLE能够记录电生理信号，诊断与治疗银屑病
基于ABLE的治疗的机制研究：
研究ABLE如何通过生物源性线索调节炎症性皮肤病中的细胞环境。尽管表皮葡萄球菌在介导皮肤稳态中的作用广为人知，但关于其在银屑病中的治疗效果的文献很少。H&E 染色显示，ABLE治疗后皮肤病变的表皮增生、角化不良和皮肤炎症显著减少。单独使用水凝胶基质与无细菌成分载体的组合对银屑病的治疗效果有限。免疫荧光显示ABLE 治疗后巨噬细胞活性显着降低，辅助性 T 细胞和 T 细胞毒性细胞的数量显着减少。CD31免疫荧光显示，ABLE处理组4天后扩张的血管较少。细胞因子谱分析显示炎症细胞因子水平降低，IL-17、IFN-γ、TNF-α 和 IL-1 显著降低，它们在促进炎症细胞募集到银屑病斑块病变、调节角质形成细胞增殖和疾病发展方面起着至关重要的作用。这些发现共同强调了活生物电子学在调节炎症微环境和银屑病发病机制的关键方面（包括免疫失调、细胞增殖、新生血管形成和细胞因子介导的炎症）方面的潜力。
为了进一步了解皮肤微生物群的ABLE调节，对处理过的皮肤样本进行了16S RNA基因测序分析。LEfSe 结果表明，ABLE有效调节了皮肤微生物群，诱导了从银屑病状态到更健康状态的转变。已知与银屑病进展相关的金黄色葡萄球菌的丰度也显著降低。注意到其他皮肤微生物的丰度，如S. epidermidis 和 S. aureus，也受到ABLE的调节。细菌丰度的变化可能归因于不同细菌种类和表皮链球菌之间的相互作用。
进一步探索基于ABLE的免疫系统和皮肤微生物群调节的分子机制。先前的研究报道了表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌之间的反比关系，其中表皮葡萄球菌通过树突状细胞上的 TLR2 激活宿主先天性和适应性免疫系统来对抗金黄色葡萄球菌。探索ABLE在TLR2敲除（KO）小鼠品系中的治疗效果，如预期一致ABLE处理没有产生与野生型小鼠相同的治疗效果， T 辅助细胞和 T 细胞毒性细胞在皮肤病变中持续积累。这些结果表明，活生物电子学治疗银屑病的功效可能是通过免疫细胞中TLR2的功能介导的。ABLE的治疗效果在其他TLR缺陷模型中不受影响，例如TLR4-KO小鼠品系。
在ABLE治疗4天后进行RNA测序。当将对照组与ABLE组进行比较时，发现了1100个显着改变的基因，其中695个下调。ABLE对与银屑病进展和发病机制相关的基因发挥了实质性的调节作用，包括与先天免疫反应相关的基因（如Tlr2、Syk、Nod2）、适应性淋巴细胞浸润（如Syk、Nlrp3）、银屑病表皮增生（如Epgn、Hbegf、JunB、Gpld1）、皮肤炎症（如Ccl3、 Cxcl2、S100a8）和血管生成（例如 Hif1a、Ptgs1）。对所有显著差异表达的基因进行的前 30 名富集基因本体分析揭示了与角质化、角质形成细胞分化、免疫系统功能和炎症反应相关的过程的富集。
图 ABLE用于研究疾病治疗中的活体生物界面-组织相互作用
小结：
作者团队报道了将细菌和电子元件集成到研究和治疗小鼠炎症性皮肤病的平台中。该设备使用机械、化学和电气特性，这些特性结合在一起可以封装、固定和支持细菌，同时允许同时提供治疗和对不断变化的疾病状态的反馈。凭借其组织模拟、延展性和粘附性特性，该技术能够记录皮肤表面的电生理信号，以及湿度和温度的测量。这些措施提供了关于疾病活动的定性信息，能够对治疗进展进行内在和方便的监测。这种方法有可能促进微生物和组织双向相互作用的长期机制研究。它还为合成生物学应用带来了希望，探索了集成工程微生物的设备如何用于合成和释放疾病解决因子，并支持治疗的微调。该技术是开发适应性生物电子药物的有益进展。使用活细胞和基于传感器的生理学监测同时进行治疗的整合是创建表现出闭环调节的设备的一步，通过调整治疗以优化治疗益处和不良反应的平衡，让人想起先天的稳态调节。
使用IMQ诱导的银屑病模型，证明了通过活体界面促进治疗效果的活体生物电子设备的临床适应潜力。发现ABLE可以显着调节牛皮癣的炎症环境。ABLE减轻了Tlr2基因的表达，以及其他对先天免疫反应启动至关重要的基因（例如Syk，Nod2）的调节。这一结果说明，ABLE通过生物信号抑制树突状细胞和巨噬细胞的活化。其次，ABLE治疗可显著减轻适应性淋巴细胞对皮肤病变的浸润，如组织学和流式细胞术分析所示，并且与淋巴细胞浸润相关的基因（例如Syk，Nlrp3）的表达水平降低。第三，在ABLE治疗后，关键炎症细胞因子（包括IL-17、TNF-α和IL-1）、银屑病表皮增生（例如 Epgn、Hbegf、JunB、Gpld1）和血管扩张和血管生成（例如 Hif1a、Ptgs1）相关的基因在 ABLE 治疗后表现出下调。这些发现与在组织学组织水平上观察到的治疗效果一致。总之，ABLE治疗通过阻止起始树突状细胞的激活并随后抑制银屑病发病机制固有的炎症阶段，对IMQ诱导的鼠型银屑病具有有效的治疗效果。这种生命材料和电气系统之间的联系为探索生物和非生物系统之间的相互作用提供了新的机会。活体生物电子学的出现为对潜在有害生物体和人体组织之间动态的对照研究铺平了道路，而这种活体和电子元件的融合也是医疗设备的显着进步。
参考文献：
JIUYUN SHI, SAEHYUN KIM, PENGJU LI. Active biointegrated living electronics for managing inflammation. Science. 2024 May 31;384(6699):1023-1030.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl1102
