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原创丨米测MeLab

编辑丨风云

直接和精确地监测颅内生理状况对于描述损伤、预测和预防疾病具有重要意义。使用经皮导线的有线临床仪器虽然准确，但容易受到感染、患者活动受限以及在移除过程中可能出现的手术并发症。无线植入式设备提供了更大的操作自由度，为颅内检测提供了一种有前途的解决方案。

然而，无线植入式设备仍存在以下问题：

1、无线植入式传感器存在的几个相互关联的挑战

目前无线植入式传感器存在的几个挑战阻碍了临床应用，包括植入物尺寸、通信范围和稳定性、生物相容性和可吸收性以及多模态传感和解耦。尽管付出了大量努力，但仍存在检测范围有限、降解不良和在人体内难以缩小尺寸等问题。

2、软声学超材料为无线植入式传感器提供了可能

软声学超材料具有非凡的声学特性，无需添加电子元件即可实现长距离无线传感和通信，以水凝胶为基材和可穿戴超声波设备作为无线读取器的软声学超材料可以解决无线植入式传感器带来的全面挑战。    

有鉴于此，华中科技大学臧剑锋、附属医院姜晓兵及南洋理工大学陈晓东等人介绍了一种可注射、可生物吸收和无线超结构水凝胶 (metagel) 传感器，可用于超声监测颅内信号。metagel传感器是2×2×2 mm³大小的立方体，包含可生物降解和刺激响应的水凝胶以及具有特定声反射频谱的周期性排列的气柱。用穿刺针植入颅内后，metagel会响应生理环境变化而变形，导致反射超声波的峰值频率偏移，可以通过外部超声探头进行无线测量。Metagel传感器可独立检测颅内压、温度、pH 值和流速，实现10厘米的检测深度，并在 18 周内几乎完全降解。在大鼠和猪身上进行的动物实验表明，其多参数传感性能与传统的不可吸收有线临床基准相当。

技术方案：

1、阐述了Metagel凝胶超声波传感器的设计

作者阐述了Metagel的结构设计，证实了其出色的声学反射性能，通过计算解析了Metagel设计如何影响超声反射性。    

2、解析了超声波传感器的特性

作者解析了超声传感器的特性，证实了metagel可将回声提高50倍，具有较高的分辨率和灵敏度。

3、在大鼠和猪体内的传感性能测试真是了metagel的实用性

作者分别使用大鼠模型和猪模型评估了metagel体内传感性能，证实了metegel的实用性、准确性、稳定性及可降解性。

技术优势：

1、开发了可用于颅内生理信号检测的metagel超声传感器

作者提出了一种用于 metagel 超声传感的新范例，使用软声学超材料，完全可生物吸收和微型化的超结构水凝胶 (metagel) 作为唯一的植入物，可以使用外部超声波探头无线监测丰富的颅内生理信号 (压力、温度、pH 值和流速)。

2、metagel传感器克服了无线植入式传感器面临的挑战

本工作开发的metagel为2×2×2 mm³立方体，可使用传统穿刺针轻松插入体内，可以实现10cm的监测深度。在预期的监测期后，metagel在4个月内自然降解为37°C的PBS溶液。

技术细节

Metagel凝胶超声波传感器的设计

Metagel根据环境引起的微变形来感知颅内环境。它包括水凝胶基质和周期性空气柱，形成具有可调声反射光谱的软声子晶体，这种结构设计赋予Metagel出色的声学反射性能。通过对水凝胶基质进行刺激响应功能化（压力、温度、pH 响应等），Metagel可以通过追踪反射超声波的峰值频率偏移来跟踪环境变化。为了了解Metagel设计如何影响超声反射性，作者计算了它的能带结构，结果表明元凝胶的带隙取决于a和填充比FR = d/a），导致a和FR变化的Metagel变形表现出带隙变化。    

图  可注射和可生物降解的金属凝胶超声波传感器的设计

超声波传感器的特性

用于检测压力变化的微凝胶基质是一种坚韧且对刺激惰性的水凝胶，由聚乙烯醇/羧甲基壳聚糖 (PVA/CMC) 双网络组成，PVA/聚（N-异丙基丙烯酰胺） (PVA/PNIPAM) 双网络水凝胶被设计用于感知温度变化，PVA/壳聚糖 (CS) 双网络水凝胶被设计用于检测 pH 值的变化。作者展示了超声成像下的微凝胶和纯水凝胶的形状，微凝胶显示清晰的信号。与纯水凝胶相比，来自metagel的回声增强了50倍。基于metagel 超声波传感系统，可以监测多个信号，作者进行了体外实验以测量压力、温度、pH 值和流速。具体而言，评估了压力 metagel可有效测量 0-70 mmHg 范围内的压力变化，分辨率为 0.1 mmHg，灵敏度为 5.7 kHz mmHg^-1。metgel 超声波传感系统还显示出较长的通信距离和减少的热量产生，作者还分析了超声系统配置和获取的原始时域数据的处理对结果的影响，并从检测限、感应范围和时间分辨率方面讨论了 metagel 超声传感性能。    

图  用于监测多种信号的Metagel超声波传感器的体外表征

动物体内传感

首先使用大鼠模型评估了体内传感性能，代表性磁共振成像 (MRI) 显示了植入的 metagel 在活体大鼠颅骨内的位置，证实可以使用 MRI 清晰地可视化而不会产生任何伪影。在植入后24天内进行的四次颅内压取样，metagel 的颅内测量结果与临床 ICP 的颅内测量结果非常接近，表明前者能够在 24 天内保持颅内稳定性。此外，metagel 的形态和位置在约 3-4 周内保持稳定，随后 5 周后 metagel 微结构出现明显降解，植入 metagel 1 个月后，大鼠表现出不受阻碍的活动能力，并表现出明显的探索倾向。为了进一步验证 metagel 的实际应用潜力，使用猪模型在更接近临床条件的场景中进行了实时 ICP 测量。结果表明，微凝胶准确捕捉颅内压变化，在时间分辨率和测量精度方面超过临床 ICP 探头。    

图  Metagel超声波传感器在大鼠模型中的体内传感性能和生物相容性

图  活体小型猪的无线颅内压监测

总之，作者基于由元凝胶变形引起的超声频移机制，提出了一种新的可植入无线传感方法，可精确监测颅内信号，包括压力、温度、pH 值和流速。与现有的无线可植入传感器研究相比，元凝胶传感器在植入物尺寸、解耦的多个信号和生物降解性方面具有优势：（1）元凝胶传感器可以注入体内，无需进行大手术；（2）可以使用手持式或可穿戴式超声设备精确、连续和无线地监测体内的多种信号；（3）在预期的监测时间之后，元凝胶会自然降解，无需手术取出。该研究结果将促进安全紧凑的无线可植入传感器的发展，并有可能取代采用经皮导线的临床传感器范式。  

参考文献：

Tang, H., Yang, Y., Liu, Z. et al. Injectable ultrasonic sensor for wireless monitoring of intracranial signals. Nature 630, 84–90 (2024). 

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07334-y