研究背景
随着对生物学中寡糖多功能性的深入探索，研究人员越来越意识到实现这些复杂分子的多步化学合成的重要性。寡糖是一类具有密集的立体中心和羟基的分子，在进行O-糖基化反应时，需要同时控制位点选择性、立体选择性和化学选择性。传统上，化学家们通常依赖于保护基的策略来解决这些挑战，这不仅增加了合成的复杂性，还限制了反应的范围和效率。其中，诸如阿约玛、泰勒和托希玛等科学家通过开发新型的催化剂和反应策略，试图克服保护基依赖性带来的限制。然而，现有的方法大多要求使用完全保护的糖基供体，或者受到底物范围的限制，这限制了它们的普适性和效率。为了解决这一难题，四川大学钮大文教授课题组和北京大学深圳研究生院院长、深圳湾实验室吴云东教授团队携手提出了一种全新的糖基化平台。该平台能够在催化剂的精确控制下，实现未保护或最小保护的糖基供体和受体之间的选择性耦合，从而高效地合成1,2-顺式O-糖苷。这一方法的关键在于利用基于自由基的激活技术，将烯丙基糖基磺酮转化为反应性糖基溴化物，然后通过设计的氨基硼酸催化剂，通过多种非共价氢键和可逆共价B-O键相互作用，精确地实现糖基的传递。此外，不同类型的氨基硼酸催化剂可以通过调整它们与底物的相互作用模式，实现糖基化位点的切换，从而增加了反应的灵活性和适用性。相关成果在“Nature”期刊上发表了题为“Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors”的最新论文。 通过实验和计算研究，作者深入探索了选择性结果的起源，揭示了这些选择性是由一系列复杂的非共价和可逆共价相互作用所决定的。这一研究不仅推动了寡糖合成领域的进步，简化了复杂分子的合成路线，还避免了传统保护基策略可能带来的问题，如最终产物的去保护。更重要的是，这一方法开辟了新的选择性控制的可能性，使得以往难以实现的糖基化产物得以高效获取，为未来寡糖合成和应用研究提供了新的思路和工具。
科学亮点
（1）实验首次展示了一种基于自由基激活的方法，将烯丙基糖基磺酮转化为糖基溴化物，为后续的糖基化反应奠定基础。（2）实验通过设计的氨基硼酸催化剂，通过非共价氢键和可逆共价B-O键相互作用，将反应中间体与受体靠近，实现了精确的糖基转移。具体来说：
- 使用基于自由基的方法激活烯丙基糖基磺酮，成功形成糖基溴化物，为进一步的糖基化反应提供了反应性的糖基供体。
- 设计的氨基硼酸催化剂在反应中起到关键作用，通过非共价氢键和可逆共价B-O键与反应中间体及受体糖分子之间建立特定的相互作用，确保了糖基的选择性转移。
- 不同的氨基硼酸催化剂可以通过调节其与底物的相互作用模式，实现糖基化反应的位点选择性转换，展示了方法的灵活性和广泛适用性。
- 实验结果表明，这种方法不仅能有效地耦合未保护或最小保护的供体和受体糖分子，还能在催化控制下实现高度位点选择性，产生1,2-顺式O-糖苷，为合成复杂寡糖及其生物学研究提供了新的策略。
总结展望
本文开发了一种新型的糖基化平台，突破了传统保护基依赖的合成策略，实现了对寡糖的高效合成和功能研究的重大推动。通过基于自由基的供体激活系统，作者成功地生成了电子亲电性的糖基溴化物，为后续的选择性糖基转移奠定了基础。设计的氨基硼酸催化剂通过与供体和受体之间的多种非共价和可逆共价相互作用，精确地控制了糖基的转移过程，实现了1,2-顺式O-糖苷键的有序形成。最显著的创新在于，作者证明了催化剂结构的调整可以直接影响反应的位点选择性，从而在不同的反应条件下实现了反应位点的切换。这一策略不仅适用于各种类型的糖，还能够成功合成包括复杂寡糖和天然存在的糖链在内的多种糖类化合物。 本研究不仅展示了对保护基无依赖的新型糖基化方法的可行性，而且通过实验和计算研究深入探讨了选择性结果的机制，为理解糖基化反应的基础提供了新的见解。这一革新性方法为化学合成提供了一个新的范例，其普适性和潜力在于简化复杂化合物的合成过程，同时为探索糖类在生物学中的多种功能开辟了新的研究路径。未来，基于催化剂控制的糖基化平台有望成为开发新药物、生物标记物和功能性食品成分的关键技术，推动糖化学及其应用领域的进一步发展和创新。Dang, QD., Deng, YH., Sun, TY. et al. Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07695-4
