研究背景
随着药物发现领域的不断进展和天然产物在药物研发中的重要性日益凸显，研究人员对环丁二烯木脂素这一类别天然产物的兴趣与日俱增。环丁二烯木脂素，又称芳基四环烯木脂素，是一类来源于多种植物的复杂天然产物，具有多样的结构和广泛的生物活性，包括抗癌、抗微管聚合、抗病毒等多种活性。其中，山药毒素（PPT）作为其代表性成员，因其在癌细胞治疗中的显著活性而成为研究的重点。然而，直接从天然产物进行半合成衍生化的方法存在显著的限制，如生物利用度低、药物耐药性等问题，这限制了其在药物开发中的应用。因此，科学家们迫切需要开发更为强大、模块化的全新合成策略，以克服传统方法的局限性，从而更有效地合成环丁二烯木脂素及其衍生物。因此呢，一些重要的科学家们采取了不同的策略来尝试解决这些问题。例如，Thomson等人和Maimone等人独立开创了环丁二烯木脂素的模块化合成方法，利用氧化还原反应和芳基化反应等，实现了对结构复杂的环丁二烯木脂素的高效合成。Renata等人和Fuchs等人则通过化学酶合成的策略，探索了对PPT及其相关化合物的全合成路径，进一步拓展了合成方法的多样性和可行性。然而，尽管取得了一些进展，现有方法仍然面临挑战，如复杂天然产物合成的高难度和效率低下等问题。为了提高环丁二烯木脂素的合成效率和多样性，西湖大学理学院陆海华研究员在“Nature Synthesis”期刊上发表了题为“Cyclolignan synthesis streamlined by enantioselective hydrogenation of tetrasubstituted olefins”的最新论文。作者的研究团队致力于寻找一种更为通用和高效的合成平台。作者在此工作中引入了一种强大且通用的铑催化不对称选择性氢化反应，用于合成四取代的1,2-二氢萘酯，进而实现了对多种类型环丁二烯木脂素的高效合成。这一平台方法不仅克服了传统半合成衍生化方法的局限性，还大大提高了合成产物的产率和对映选择性。
科学亮点
（1）实验首次开发了一种强大且通用的平台用于环丁二烯木脂素的合成，该平台基于挑战性的铑催化不对称选择性氢化四取代的1,2-二氢萘酯。这项研究在超过40个例子中取得了高达99%的产率和超过99%的对映选择性。（2）实验通过模块化方法，成功合成了超过三十种环丁二烯木脂素，包括许多以前未曾合成的化合物，如6-甲氧基山药毒素、克莱斯坦毒素、黄酚苯基素、南美硬木素-4、（+）-利瑞诺醇、（+）-高烯醇C、卵叶素D、菲姆布兰莎素A，以及阿格拉辛D、F–H（修订了三个结构）。（3）实验结果显示，这一新平台不仅能够高效、快速地合成各种类型的环丁二烯木脂素，而且大部分合成过程中无需保护基的介入，展示了理想的模块化特性和结构多样性。
图文解读
图2：铑催化的α,β-不饱和羧酸酯的不对称氢化的范围。图4：通过2p的顺反异构化合成其他类型的环丁二烯木脂素。图5：从ent-2j′进行的各种化合物的不对称全合成。
科学启迪
本文开发了一种创新而强大的合成平台，用于环丁二烯木脂素的高效合成。通过挑战性的铑催化不对称选择性氢化反应，作者成功地解决了传统合成中常见的结构复杂性和对映选择性控制的难题。这一平台不仅令人印象深刻地实现了超过40个环丁二烯木脂素的合成，而且在收率和对映选择性上均达到了高水平，为未来的天然产物合成研究提供了有力的范例和方法论。具体而言，作者采用了步骤简便、大部分无需保护基的合成策略，成功合成了多种以往未曾合成的环丁二烯木脂素衍生物，如6-甲氧基山药毒素、克莱斯坦毒素和黄酚苯基素等。这些成果不仅拓展了已有合成方法的应用范围，还展示了合成化学在提高结构多样性和生物活性方面的潜力。此外，本文揭示了在天然产物衍生化合成中的新思路，即通过模块化、全新的合成策略来克服传统半合成方法的局限性。这种方法不仅能够有效地应对天然产物来源有限的问题，还有助于优化衍生物的生物利用度和抗药性。作者相信，这些成果将为未来药物发现和开发提供新的思路和方向，特别是在追求理想药物分子的多样性和可控性方面，具有重要的科学和应用价值。
原文详情：
Xu, WX., Peng, Z., Gu, QX. et al. Cyclolignan synthesis streamlined by enantioselective hydrogenation of tetrasubstituted olefins. Nat. Synth (2024).
https://doi.org/10.1038/s44160-024-00564-y
