第一作者：Cheng-Jie Zhu
通讯作者：王健纯副教授
通讯作者单位：南方科技大学
氧化还原反应通常伴随着化学键的生成和立体结构中心的生成，这种过程需要合适的氧化还原电势。虽然电催化反应领域的广泛进步，但是发展不使用化学计量比氧化还原试剂的普适性电化学消旋反应仍非常困难。有鉴于此，南方科技大学王健纯副教授等报道通过Ir催化立体选择性阳极脱氢反应和随后的Rh催化阴极加氢反应的连续过程，实现了电化学二级醇的去消旋化。该反应过程的一个挑战性问题是强金属负氢供体要求金属复合物具有很低的氧化还原电势，这导致氧化还原电势难以兼容。作者将Rh催化剂修饰在阴极上克服氧化还原电势难以兼容的问题。这项研究给出的方法实现了对生物活性化合物进行化学选择性立体结构设计，这个反应方法具备非常好的官能团容忍性。作者通过表面测试和机理研究，说明化学修饰电极作为催化剂的优势。作者对二级醇的去消旋化反应作为研究对象进行设计。二级醇的消旋反应包括多个步骤：首先M1手性催化剂能够选择与反应物其中特定立体结构的对映体分子反应，生成有机酮中间体和M1-H，随后在阳极发生氧化，生成M1和H+；随后，电催化剂M2在阴极选择将质子还原并且生成M2-H化学键作为负氢供体；最后，M2-H将中间体酮重新生成有机醇，并且完成催化反应。作者从氧化动力学拆分（OKR，oxidative kinetic resolution）反应的角度优化该反应的过程。近期人们发现Ir复合物能够与酚氧化合物（氢原子转移）实现电化学有机醇的氧化。电化学氧化动力学拆分反应与典型的OKR反应不同，电化学氧化动力学拆分需要逐步反应过程，其中包括电子转移和质子转移，而且反应体系需要加入碱。作者通过催化剂的筛选和反应条件优化，发现Noyori-Ikariya催化剂能够对二级有机醇进行OKR反应。其中Ir-1催化剂（N-甲磺酰化二胺铱）具有比较好的效果（优于N-甲苯磺酰化铱催化剂Ir-2、Rh-1催化剂、Ru-1催化剂）。比较弱的碱（K2CO3）有助于OKR反应的进行。锚定在电极表面的电催化剂。选择合适的电催化剂用于对生成的有机酮进行还原反应，使用吡咯电化学聚合反应在电极表面修饰聚合物层，这种聚吡咯层有着比较好的稳定性和较高的活性位点。在阳极电化学聚合反应方式能够将Rh-2配合物修饰在电极上，形成含有Rh催化剂的碳毡电极（Rh-CME）。电化学去消旋循环反应（ECD, electrocatalytic cyclic deracemization）。通过使用优化的Rh-CME电极和Ir-1催化剂尝试ECD反应，对反应条件优化后，反应实现了较高的产率和较高的立体选择性。通过一系列反应条件控制实验，说明反应过程的电的作用非常关键。当不加入Rh催化剂，反应生成有机酮偶联的频那醇副产物，说明反应需要Rh催化剂的作用。而且当使用均相Rh-3催化剂，而不是修饰在电极表面的Rh-CME催化剂，反应只有少量 (s)-1产物生成。碳毡的性能比Pt更好，这有可能是阻碍了rac-1的直接阳极氧化。作者发现Vitamin E因为能够影响Ir-H的氢原子转移，因此阻碍反应的发生。当使用丙酮溶剂导致反应产率降低。而且反应体系加入碱作为电解质，因此能够避免额外加入其他电解质。当使用交流电，导致产物的产率较低。在优化的反应条件下，考察反应底物的兼容。该反应对广泛的官能团兼容，包括氟（7，14，15）、环氧（11）、Boc保护的胺（12）、氯（16）、氰基（17）、缩醛（6，18）、硫醚（19）、三氟甲基（20）、酯（48）。作者发现使用K2CO3能够与兼容含有可以水解的官能团的底物。此外，该反应能够兼容容易氧化的一级脂肪醇（10）。该反应能够兼容杂环化合物，比如呋喃（21）、噻吩（22）、喹啉（25）、吡啶（47）。该反应兼容电子浓度较高的底物（6，10，11）和电子浓度较低的底物（7，8）。该反应能够用于强效酸性神经酰胺酶抑制剂的中间体（26）的去消旋反应，而且兼容四氢萘酚（27，28）和4-色原烷醇（29）。反应能够兼容二芳基醇（30），而且能够拓展应用于立体结构差异较小的挑战性的二级脂肪醇（31-34）（这些底物无法通过Ikariya有氧氧化OKR反应）。而且，该反应能够对非环状芳基有机醇进行去消旋化（35-46）。反应能够兼容杂环结构，比如苯并呋喃（36）和苯并噻吩（37）。但是，反应对于非环状脂肪族二级醇不兼容。该反应能够对氯雷他定（47）、薄荷醇（48）、呋喃核糖（49）、紫苏醇（50）、香茅醇（51）和Ospemifene(奥培米芬)（52）进行去消旋。作者首先观测验证说明质子和电子结合形成金属负氢。通过D2O进行氘标记能够生成(s)-59，其中α和β位的52 %发生氘取代。当使s用对映纯的(s)-1，发现(R)-60产物的氘代比例达到>95 %。这个现象说明RhIII-H物种来自电化学质子还原（而不是通过IrIII-H的负氢转移）。这项研究说明这种方法可能使用容易获取的D2O进行氢同位素交换反应。作者发现Rh-CME与均相Rh催化剂的ECD过程具有明显区别，而且说明氧化还原电极电势相互匹配的重要作用。通过循环伏安法测试Rh-2的氧化还原性质，测试发现不可逆的2电子还原过程（RhIII→RhI, Ep=-1.29 V），随后在配体发生两个可逆的1电子还原（Ep=-0.63 V）。作者发现该体系中催化剂的停留态应该为RhI而不是RhIII-H。由于Ir-1催化剂具有不可逆的金属中心两步还原反应（IrIII→IrII, Ep=-1.26 V），这个反应比Rh-2的还原反应更容易发生（-1.29 V）。作者认为反应过程中选择性对固定在电极表面的RhIII进行还原，而不是还原IrIII是因为电极表面的RhIII局部浓度更高。而且，作者在电化学氧化过程中发现原位生成Ir-1-H，对应于Ir-H的氧化电极电势（Ep=+0.41 V），这个结果说明RhI物种比Ir-1-H更容易发生氧化（-0.63 V vs +0.41 V）。但是固定在电极表面聚合物内的Rh催化剂无法移动到阳极并且进行氧化还原。作者通过动力学实验测试，进一步支持电化学ECD产生了不同的反应性。
参考文献及原文链接
Zhu, CJ., Yang, X. & Wang, J. Electrocatalytic cyclic deracemization enabled by a chemically modified electrode.Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s41929-024-01189-2
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01189-2
