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原创丨米测MeLab

编辑丨风云

研究背景

多烯环化是生物学中最复杂、最具挑战性的转化之一。它从结构简单的前体组装成复杂的分子结构。在单个反应步骤中，简单的非环状前体会形成多个碳碳键、环系统和立体中心。角鲨烯被认为是三萜 (+)-龙涎酮的生物合成前体，三萜 (+)-龙涎酮是龙涎香的主要成分，龙涎香是一种在抹香鲸的胃肠道中形成的灰色蜡状物质。龙涎香作为香料、调味品和药物的使用可以追溯到几个世纪前。直到现在，它仍因其独特的香味而受到高度重视。

关键问题

目前，多烯环化主要存在以下问题：

1、生产具有高非对映选择性和对映选择性的 (−)-龙涎酮尤为重要

龙涎香中最重要的气味成分是稀有的天然萜类化合物 (−)-降龙涎醚，生产具有高非对映选择性和对映选择性的(−)-降龙涎醚尤为重要，因为每种非对映异构体和对映异构体的气味阈值都不同，并表现出不同的的气味。

2、同时实现对产品分布和立体化学的精确控制是一项挑战    

目前，同时实现对产品分布和立体化学的这种精确控制对化学家来说是一项艰巨的任务。特别是，高法呢醇的多烯环化为有价值的天然存在的龙涎香气味剂 (−)- 降龙涎醚被认为是化学合成中的一项长期挑战。

新思路

有鉴于此，马普煤炭研究所Benjamin List等人报道了一种非对映选择性和对映选择性合成 (−)-降龙涎醚和倍半萜内酯天然产物 (+)- 香紫苏内酯的方法，该方法是在氟化醇存在下，使用高Brønsted酸性和受限的亚氨基二磷酰亚胺酯催化剂，通过催化不对称多烯环化合成。包括氘标记研究在内的多项实验表明，该反应主要通过协同途径进行，符合 Stork–Eschenmoser 假说。机理研究表明，亚氨基二磷酰亚胺催化剂的酶样微环境对于实现极高的选择性至关重要，而此前人们认为，只有酶催化的多烯环化才能实现这种选择性。

技术方案：

1、阐述了反应的发展历程

作者通过筛选溶剂和手性催化剂，高效合成了(-)-降龙涎醚，优化了反应条件，提高了可持续性，并可应用于天然产物合成。    

2、解析了多烯环化的机理及其高选择性起源

作者通过KIE和氘标记揭示多烯环化的协同机理，IDPi催化剂在低温下高效生成(-)-降龙涎醚，PFTB中协同环化抑制逐步途径，提高选择性。

技术优势：

1、提出利用高Brønsted实现高发呢醇的不对称多烯环化

受之前使用 IDPi 催化剂对未活化烯烃进行催化不对称官能化的研究的启发，作者提出强而受限的手性布朗斯台德酸非常适合实现高法呢醇的不对称多烯环化。

2、实现了前所未有的小分子催化剂立体选择性

本文作者描述了 (−)- 降龙涎醚催化不对称合成的开发和实现，该合成具有前所未有的小分子催化剂立体选择性，并通过多项实验证实了反应通过协同途径进行，且亚氨基二磷酰亚胺催化剂的酶样微环境对于实现极高的选择性至关重要。

技术细节

反应发展

在本研究中，作者通过广泛筛选溶剂，发现氟化醇显著提高了反应性，并在多烯环化中控制底物构象和稳定阳离子中间体。使用1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(HFIP)和不同的手性Brønsted酸(IDPi)催化剂，成功提高了选择性，尤其是螺环己基-2-芴基取代的IDPi 8g，它以高产率和优异的非对映体及对映体选择性合成了(-)-降龙涎醚。作者还探讨了3,3'-取代基对选择性的影响，并发现活性位点的缩小有助于提高选择性。此外，该方法的可扩展性在十克规模上得到了验证，且通过回收催化剂和溶剂，提高了可持续性。最后，该方法还成功应用于倍半萜内酯天然产物(+)-香紫苏内酯的不对称合成。    

图  龙涎香气味剂( - ) -降龙涎醚的来源及其通过多烯环化反应合成

图  反应优化和放大

机理分析

接着，作者通过实验深入探究了多烯环化的机理及其高选择性起源。通过动力学同位素效应(KIE)和氘标记研究，发现多烯环化具有协同性质，质子化和C-C键形成同时发生。IDPi催化剂8g在低温下主要通过协同环化产生(-)-降龙涎醚，而PADI催化剂则导致逐步过程和副产物生成。作者还发现，不同非对映体在IDPi催化下主要通过协同环化生成目标产物，而空间拥挤的底物在低温下难以进入活性位点。此外，通过监测反应进程，发现HFIP和PFTB中的反应选择性随时间变化不同，HFIP中对映体比率随时间增加，非对映体选择性下降，而PFTB中选择性保持稳定。单环中间体的进一步研究表明，协同环化和逐步途径抑制是PFTB中高非对映体选择性的原因。最后，发现IDPi催化剂对远端双键具有高选择性，而空间拥挤的底物在低温下难以发生质子化。这些发现为理解多烯环化机理和提高选择性提供了重要见解。    

图  机理分析

图  非对映选择性和对映选择性的起源、单环中间体的反应性和机理建议

展望

总之，本研究报道了可扩展的催化不对称多烯环化反应，将 (3E,7E)-高法呢醇转化为重要的龙涎香气味剂 (−)-降龙涎醚，解决了化学合成中长期存在的挑战，并以前所未有的立体选择性提供了所需的产品。该方法将在相关的多烯环化反应中得到广泛应用，并可能加速从易得的非手性起始材料中不对称合成天然产物、气味剂和药物。

参考文献：

Luo, N., Turberg, M., Leutzsch, M. et al. The catalytic asymmetric polyene cyclization of homofarnesol to ambrox. Nature (2024). 

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07757-7