第一作者：Tao Sheng, Tao Zhang余金权教授已发表300多篇文章，其中24篇Nature/Science，获得2016年麦克阿瑟天才奖，英国皇家化学学会院士、美国艺术与科学学院院士；由于在C-H键研究领域的深入研究，被称为“C-H键活化领域第一人”。通过C-H键活化的方式进行烷基官能团脱氢生成的烯基官能团能够作为多功能的反应位点，用于两个相邻sp3碳原子位点进行后期结构衍生化转化。但是如何以立体选择性的方式进行C-H金属化过程进行脱氢仍然是个巨大的挑战。有鉴于此，余金权（Jin-Quan Yu）教授等报道Pd催化对环状烷基酰胺的β,γ-脱氢，反应使用手性恶唑啉-吡啶酮配体，得到一系列结构复杂的碳环化合物，这个反应实现了优异的立体选择性（>99 % e.e.）。这种方法得到的β,γ不饱和碳环化合物是常用的Diels-alder反应难以得到。通过配体调控能够将脱氢反应和C-H烯烃化反应之间进行串联，从而生成手性β-亚烷基-γ-内酯化合物。这种催化反应能够应用于生物学领域的重要化合物，包括二萜和五环三萜化合物。通过手性配体的调节，作者能够对碳环内的四个不同位点分别得到特定结构的对映体分子。基于之前发展的双齿配体奎宁-吡啶酮（quinuclidine–pyridone）配体能够对羧酸底物进行β,γ-脱氢转化，在此基础上设计发展手性催化剂，将其拓展为不对称催化模式，得到含有双键的手性碳环结构。在优化的反应条件下，使用手性奎宁-吡啶酮配体（L5）进行催化反应，实现了60 %的1H NMR产率，同时获得适中的不对称ee选择性（48 %）。但是在进一步调节配体和反应条件的过程中，无法得到更高的e.e.选择性。因此，作者将底物羧酸分子转向合成更有价值的酰胺。比如，磺胺是非常常见的羧酸的生物等电子体，当使用对甲苯磺酰作为保护基的脂肪族酰胺（1a）作为反应物，能够生成类似的产率和e.e.立体选择性。随后研究了一系列手性配体，包括MPAA（单-N-保护的氨基酸）、MPAAM（单-N-保护氨基乙胺）、MPAO（单-N-保护氨基恶唑啉）、MPAThio（氨基乙基苯硫醚），但是这些配体都无法产生脱氢催化活性。因此作者基于之前工作，使用手性恶唑啉导向官能团增强甲基C-H键的导向作用，合成了一系列手性双功能的恶唑啉-吡啶酮配体，这些配体能够与Pd(II)配位形成五元环（L6, L7）或者六元环（L8-L12）的螯合形式。实验显示虽然脱氢产物的产率比较低，但是其中L7配体能够在反应中得到优异的立体选择性（>99 % e.e.）。对L6和L7对比，发现芳基取代基修饰手性恶唑啉环有助于反应。在这个结果的基础上，合成了一系列芳基官能团取代的配体，L8-L12，其中L8配体能够得到68 %的产率和优异的立体选择性（99 % e.e.）。 
反应兼容性。在优化配体结构和反应条件后，拓展反应对脂肪族酰胺底物的兼容性。首先尝试了各种官能团的容忍性，包括对甲苯磺酰基Ts（2a）、4-硝基苯磺酰基4-Ns（2b）、甲磺酰基Ms（2c）、2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基SES（2d）、4-氰基苯磺酰基Cs（2e）、4-甲氧基苯基磺酰基Mbs（2f），发现这些配体都能够兼容，以中等或者较高的收率生成手性β,γ-脱氢产物，而且立体选择性达到99 % e.e.。反应对α-取代基修饰的环己烷反应物兼容，包括三氟甲基（2i）、甲氧基（2j）、氯（2k）、氟（2l）等兼容。其中Cl能够作为合成的把手进一步衍生化转化。此外，环庚烷酰胺也能够以95 % e.e.选择性生成β,γ-脱氢产物。作者进一步的扩大1.0 mmol量级，1a同样能够非常好的进行，生成66 %的产物，立体选择性达到99 % e.e.，这说明反应放大的效果很好。后期官能团化。对一些代表性的萜类天然产物化合物的脱氢催化反应情况进行研究，异甜菊醇(Isosteviol)、二氢异替维醇（dihydroisosteviol）作为非常重要的二萜化合物具有丰富的药物活性，包括抗炎、抗高血压、抗癌、抗病毒、抗菌等药效。这种反应方法能够以优异的产率生成β,γ-脱氢产物（2o, 2p）。非常奇怪的是，齐墩果酸（oleanolic acid）和乌苏酸（ursolic acid）含有两个相邻的环己烷的环，但是只有其中一个环能够发生不饱和脱氢反应（2q, 2r）。甘草次酸（glycyrrhetinic acid）、3-羰基甘草次酸(3-oxoglycyrrhetinic acid)、甘珀酸（carbenoxolone acid）在反应中实现了优异的位点选择性。而且，当使用两种手性恶唑啉-吡啶酮配体进行催化反应，能够分别得到两种手性结构的脱氢产物（2aa-2af），产率达到72-88 %。作者之前研究了脱氢反应和随后的烯烃化串联催化反应。因此，作者基于这些研究，发展了酰胺的脱氢催化和烯烃化串联催化，能够合成具有应用前景的手性γ-内酯。首先，验证了手性恶唑啉-吡啶酮双功能配体能够用于脱氢和烯烃化串联反应。1-甲基环己烷-1-甲酰胺（1-Methylcyclohexane-1-carboxamides）以及修饰各种不同保护官能团（Ts (3a), Ms (3b), SES (3c), Mbs (3d), Cs (3e), 4-Ns (3f),）的反应物能够兼容该反应，反应能够以72 %的收率生成γ-内酯，立体选择性达到99 % e.e.（3a-3e）。反应兼容许多α-取代基，包括三氟甲基（3j）、氟（3k）、氯（3l）、甲氧基（3m），能够以42 %-64 %的收率和优异的立体选择性（>99 % e.e.）。此外，对不同尺寸的环状化合物兼容，包括环庚烷（3n）和环辛烷（3o）。当1a进行克级量合成时，能够以66 %的收率和>99 % e.e.不对称选择性生成3a。这种串联催化反应对结构复杂的二萜化合物兼容性非常好，比如异甜菊醇（isosteviol）和二氢异甜菊酚（Dihydroisosteviol）。非常有趣的是，齐墩果酸（3r）在烯烃化转化反应过程中选择性的不会进一步反应生成γ-内酯化产物。当反应使用手性恶唑啉-吡啶酮配体的两种不同对映体，反应能够以不同反应方式进行立体选择性转化（3aa-3af）。作者使用1a作为反应物，研究了烯烃侧的兼容性。除了对结构不同的丙烯酸酯兼容（5a-5c），而且对许多Michael加成反应的烯烃受体化合物兼容，并且得到中等或者较高的收率（32 %-84 %），立体选择性达到99 % e.e.。此外，反应对N-苯基-马来酰亚胺（5k）兼容，能够生成手性结构螺环吡咯烷，得到适中或者优异的立体选择性。而且反应对一些缺电子的烯烃不兼容，包括乙烯磺酰氟（5l）、苯基（乙烯磺酰基）胺（5m）、2-（乙烯基磺酰基）苯并[d]噻唑（5n）和4-戊烯-3-酮（5o）。Sheng, T., Zhang, T., Zhuang, Z. et al. Synthesis of chiral carbocycles via enantioselective β,γ-dehydrogenation. Nat. Synth (2024).DOI: 10.1038/s44160-024-00628-zhttps://www.nature.com/articles/s44160-024-00628-z
