第一作者：Liang-Wen Qi
通讯作者：卢一新院士、K. N. Houk院士
通讯作者单位：新加坡国立大学、加州大学洛杉矶分校
如何通过亲核芳香取代的方式实现芳烃的C-H键官能团化仍然是个巨大的挑战。有鉴于此，新加坡国立大学卢一新教授、加州大学洛杉矶分校K. N. Houk教授等报道Ir-类氮宾（nitrenoid）催化芳烃C-H键官能团化的策略，这种合成方法能够使用常见的芳基叠氮化合物作为亲电试剂，与多种多样的亲核试剂反应。反应能够以恶唑啉配位的Ir作为催化剂，以立体选择的方式合成手性2-氨基-2′-羟基-1,1′-联萘化合物，由于这个化合物能够作为分子砌块、配体、不对称催化剂等应用，说明该反应方法的应用前景。反应机理研究以及DFT理论计算结果显示该反应通过Ir-类氮宾中间体进行C-H键官能团化转化。这种芳烃C-H键官能团化反应能够拓展芳香族化合物亲核取代反应，有助于合成含有苯胺结构的功能化合物。芳基叠氮化合物(phenyl azide)的C-H键官能团化图2. 现有的芳烃C-H键官能团化、金属-类氮宾催化反应首先对苯基叠氮化物与各种亲核试剂的反应，说明这种类氮宾中间体能够通过SN2实现芳烃C-H键官能团化。以吲哚作为亲核进攻反应物进行研究（吲哚时非常重要的生物活性分子结构、天然产物化合物结构、材料科学的重要成分）。对一系列常用过渡金属催化剂测试，发现[Cp*IrCl2]2能够生成产物3a的收率为8 %，[Ru(p-cymene)Cl2]2或者[Cp*RhCl2]2没有催化活性。使用含有亚胺配体的Cp*-Ir催化剂（Ir1），反应获得比较好的收率，而且反应过程中没有发现邻位的异构体产物。随后对反应的其他参数进行优化，产率达到了88 %。研究了结构各异的芳基叠氮化合物的反应兼容性。结果显示邻位修饰取代基（比如丙基（3b）、碘（3c））表现比较好的产率。间位修饰醚（3d）、氯（3e）、酰胺（3f）、苯基（3g）、酯基（3h）的底物同样具有很好的反应。反应对2,5-双位点修饰的底物（3i和3j）也表现非常好的兼容性，3,5-双位点修饰的底物（3k）反应的对位/邻位产物比例为8:1。对位修饰取代基的苯基叠氮化物（3l）能够以非常好的收率生成邻位官能团化产物。此外，稠环化合物，比如萘（3m）、二苯并呋喃（3n）和吲唑（3o）都是非常合适的底物。这种C-H键官能团化反应策略还能够用于复杂天然产物以及治疗药物（3p-3r）的后期衍生化。作者发现反应对吲哚底物有兼容性，C2位点取代的吲哚能够很好的转化为目标产物（3s-3u）。作者发现N-烷基化官能团起到非常重要的作用，修饰苄基的吲哚能够生成一定产物（3v），但是修饰N-甲氧基羰基官能团的底物（3w）反应受到阻碍，特别是N-H吲哚底物没有生成芳基化的产物。当使用C-4（3x）、C-5（3y）、C-6（3z）修饰取代基的吲哚底物在该反应中能够得到优异的收率。当使用1,3-二甲基吲哚作为亲核试剂，与叠氮苯反应只生成极少量的产物（3aa），当和β-叠氮萘反应时，以72 %的收率生成2-芳基化的产物（3ab）。总之，这个Ir-类氮宾方法时一种普适性的策略，能够兼容各种芳基叠氮化合物以及广泛的亲核试剂。图3. Ir-类氮宾催化芳基叠氮化合物的C-H键官能团化图4. Ir-类氮宾实现β-叠氮萘和β-萘酚C-H键不对称官能团化作者使用优化的Ir-类氮宾芳烃C-H键官能团化体系合成重要意义的有机化合物。作者进一步研究轴手性化合物的不对称合成，轴手性化合物在不对称催化、天然产物合成、药物化学、材料科学领域的应用非常广泛。比如，BINAP（2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘）、BINAM（(1,1'-联萘)-2,2'-二胺）、NOBIN（2'-氨基-2-羟基-1,1'-联萘）。这些化合物在不对称催化领域起到非常重要的作用，但是这些化合物的合成通常需要使用Cu或Fe进行交叉偶联，或者Lewis酸作为催化剂进行偶联。作者调节Ir催化剂的配体，优化Ir催化合成NOBINs的反应。1,1'-联-2-萘酚构筑的Ir2不对称结构催化剂难以在产物中得到优异的立体选择性。此外，当使用含有N,N′-双齿配体的结构不对称Ir(III)催化剂Ir3和Ir4，（在C(sp3)-H键酰胺化反应中具有非常好的效果，能够调节酰基氮烯中间体的反应活性），但是Ir3和Ir4没有产物生成，这说明芳基氮烯和酰基氮烯之间的反应活性存在巨大的不同。随后加入酸性添加剂，加快C-H键活化反应速率。作者发现手性磷酸L1配体或者L1-Ag没有引发不对称催化反应的发生。随后使用广泛使用的恶唑啉配体研究Ir(III)的不对称催化活性，结果显示Ir5催化剂的产物只能得到22 % e.e.的立体选择性，随后研究结构修饰对恶唑啉催化的效果，发现修饰茚满结构的恶唑啉配体得到改进的立体选择性（Ir8，50 % e.e.）。而且，进一步的在修饰的茚满位点安装取代基能够进一步调节立体相互作用和电子相互作用，结果显示Br修饰的茚满在催化反应得到显著改善的立体选择性。当使用萘替换苯作为配体，得到的Ir16催化剂得到最好的立体选择性，另外Ir16化合物的合成达到克级量的水平。使用Ir16作为催化剂，作者更换溶剂、温度、反应浓度进一步优化反应体系，其当Ir16催化剂的比例为5 mol %，在TFE溶剂和40 ℃进行反应目标产物7a的产量达到92 %，立体选择性达到91 % e.e.。图5. 底物拓展。Ir-类氮宾催化β-叠氮萘和β-萘酚C-H键不对称官能团化反应拓展。首先拓展β-萘酚结构的反应物，丁基（7b）、环丙基（7c）、环己基（7d）取代基的反应物都对反应适用，得到高产率和优异的立体选择性。反应能够兼容含有溴（7f, 7k, 7m）、碘（7n）、醚（7j）、酯（7g和7l）、氨基甲酸酯（7h）取代基的底物。反应能够合成含有频那醇硼酸酯官能团的NOBIN 7i，其中的硼酯官能团能够通过交叉偶联反应进行衍生化。对芳基官能团修饰的β-萘醇底物进行拓展。C6位点修饰苯官能团的底物（7e）能够兼容。当C3位点修饰苯基，能够以较高的立体选择性生成对应的产物（7o）。除了萘醇之外的亲核试剂同样能够合成NOBIN衍生物（7p-7z）。这个合成方法学实现了β-萘酚和2-叠氮萘的各种合成，表现了对底物的广泛兼容（8-10）。此外，由于反应具有非常温和的反应条件，因此能够对生物活性化合物进行后期衍生化转化。比如，能够以92 %产率和单一手性对映体的方式生成含有雌酮（12）的产物。通过控制实验和DFT理论计算研究反应机理，排除了3,3-σ重排反应的可能性，排除了自由基反应的可能性，验证反应是SNAr过程。作者通过1H NMR测试，发现萘叠氮化合物8l与Ir1进行反应的时候，C6甲基向低场移动（δ, 2.61），说明生成的Ir中间体导致苯环产生更强的亲电性，因此有助于SNAr反应的发生。通过DFT理论计算研究叠氮萘（8a）与β-萘酚（9a）在Ir16催化剂的反应机理和过程。基于理论计算结果，说明芳基Ir类氮烯中间体的形成是反应过程的决速步，这个结果与动力学实验的结果相符，与非线性效应（NLE, non-linear effect）符合。通过机理研究和DFT理论计算，说明反应的中间体是Ir类氮宾过程的C-H键官能团化转化。这项关于金属类氮宾中间体的C-H键催化活化反应为发展新型SNAr反应提供机会，能够推动和发展新型芳烃C-H键官能团方法学。K.N.Houk教授于1993年成为新西兰Erskine院士，2002年当选美国文理科学院院士，2003年当选国际量子分子科学院院士，2010年当选美国国家科学院院士，2021年当选中国科学院外籍院士。Houk教授于1984年获美国化学会（ACS）Akron分会奖；1988年获ACS Arthur C. Cope学者奖；1991年获ACS James Flack Norris物理有机化学奖；1998年获国际理论化学家协会（WATOC）Schrodinger奖章，比利时鲁汶大学的Bruylants Chair称号；ACS南加州Tolman奖章；2003年获ACS计算化学和计算药学奖章；2009年获ACS Arthur C.Cope奖；2012年获英国皇家化学会the Robert Robinson Award。Houk教授是理论化学领域的权威和计算有机化学家。他的研究小组致力于提升研究化学反应的方法，复杂有机反应的计算模型，理论推测的实验验证。他的研究聚焦于酶催化反应的理论研究和设计，不对称合成反应的定量模拟，周环反应和竞争性双自由基反应的动力学和机理，hemicarcerands和其他受体-配体复合物的反应和分子动力学。致力于提升研究化学反应的方法，复杂有机反应的计算模型，理论推测的实验验证。卢一新教授，新加坡国立大学化学系系主任。卢一新教授本科毕业于复旦大学，获理学学士学位。2000年获加拿大麦吉尔大学博士学位，博士后期间师从诺贝尔化学得主野依良治（Ryoji Noyori）从事研究工作。2003年9月加入新加坡国立大学化学系，2014 晋升为教授，现任新加坡国立大学化学系系主任，新加坡国家科学院院士，新加坡化学会副主席。
参考文献及原文链接
Qi, LW., Rogge, T., Houk, K.N.et al. Iridium nitrenoid-enabled arene C−H functionalization. Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s41929-024-01207-3
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01207-3
