通讯作者：James P. Morken教授、Eranthie Weerapana教授、James K. Chen教授虽然芳环结构在药效化合物分子中非常常见，但是这些结构在开发新型药物分子的过程中可能产生一些不利的影响。人们发现非芳香环的等电子体（isosteric）替代苯环等芳香环，能够提高药物化合物的药效、代谢、溶解度、亲脂性。此外相比于芳环的平面结构，大多数药物分子的结构是非平面，且药物靶向结合位点通常具有手性。因此，使用具有立体结构的等电子体替换苯环等芳香结构有可能改善对靶标的亲和性。但是由于从现有的容易得到的原料出发进行简单和规模化的立体选择性合成等电子体化合物的方法非常罕见，因此阻碍了这项研究的发展。有鉴于此，波士顿学院James P. Morken教授、Eranthie Weerapana教授、斯坦福大学James K. Chen教授等报道一种新型Pd催化反应，能够将烃类衍生物化合物转化为含有硼酸酯的三环庚烷（nortricyclanes），这个三环结构是间二取代芳环的等电子体。而且，当使用手性催化剂，能够进行立体选择性Pd催化，而且生成的产物分子的硼酸酯官能团衍生化能够得到广泛的结构。研究发现，药效分子化合物安装三环烷结构能够产生更好的生理性质和立体选择性生物活性。作者发现这种简单便宜的合成过程以及三环烷分子骨架结构的性质有可能发展新型生物活性药剂。波士顿学院张明恺博士（2018年本科毕业于中国科学技术大学化学系，现康奈尔大学博士后）为论文第一作者。反应分子的设计。双环化合物降冰片二烯（norbornadiene）（1）骨架结构为研究非经典的碳正离子的性质提供机会，而且为探索均匀共轭的稳定有机结构以及对化学反应性质的影响。由于降冰片二烯的双环[2.2.1]结构的两个π化学键之间具有相互作用，因此当双环[2.2.1]与亲电试剂发生加成反应，双环骨架结构能够转化为三环。人们在之前的研究中发现双环有机金属化合物（3）能够通过形成C-C键进行闭环，生成三环分子骨架结构（4）。这项研究中，作者发现不同的反应方式。当使用催化量Pd复合物和化学计量比的亲电试剂替代化学计量比的Hg盐反应，能够以催化的方式生成三环烷分子骨架（4）。而且，作者发现这个反应的重要意义在于能够通过硼酸酯化合物（5）以立体化学方式构筑模块化的苯等电子体化合物。而且5号分子作为反应物具有非常好的稳定性，能够批量的购买。含有两个硼酸酯官能团的5号分子反应转化为6的反应能够保留一个硼酸酯官能团。通过优化反应条件，能够以优异的立体选择性生成一系列对映体富集的硼酯修饰三环烷。 催化反应设计与条件优化。使用Pd(OAc)2和手性双芳基磷配体（L1）作为催化剂，以降冰片烯联硼化合物（5）和有机亲电试剂用于立体选择性形成三环庚烷分子结构。当与结构简单的芳基溴反应，能够以高产率和高立体选择性进行。反应能够生成缺电子（12,13）或富电子（13,15）化合物。必须注意的是，当使用含有强拉电子的硝基芳基作为亲电试剂，反应的选择性受到影响（16）。作者发现杂环亲电试剂能够参与该反应（20-23）。没有保护的芳胺或者苯酚不影响反应的进行，而且一些非芳基亲电试剂（24,25）同样表现具有前景的反应活性。鉴于从三环烷化合物合成的规模化角度和官能团转化的角度，研究了转化硼酸酯基团的功能，发现硼酸酯官能团能够发生交叉偶联（26）、烯丙基化和羧基化（27,28）、胺基化（29）、同系化（30）等衍生化。反应机理研究实验结果显示该反应过程中，反应物能够形成环状硼烷氧基中间体32（cyclic ate complex）。通过DFT理论计算模拟反应能量变化，发现首先生成Pd-烯烃复合物（GS0），随后LPd(0)和亲电试剂之间发生氧化加成，之后与32结合。随后分别研究了两种反应路径的能量变化情况，在path A路径中，烯烃通过碳钯化反应生成Pd(II)中间体GS1a，随后与Pd(II)发生置换反应，其中有机硼作为亲核试剂，而且将金属还原并释放；在另一种path B反应过程中，烯烃与Pd(II)结合后产生较高的亲电性，能够与TS1b发生亲核钯化生成GS1b，随后发生直接的还原消除反应生成产物。DFT理论计算结果显示，碳钯化路径在能量上更容易发生。通过研究KIE效应，发现反应机理与亲核钯化过程更相符。因此，作者认为反应更倾向于通过碳钯化（carbopalladation）而不是亲核钯化（nucleopalladation）进行。图4.三环等电子体分子的药效分析以及FAAH和Hedgehog信号传导的抑制功能研究三环庚烷骨架结构与生物活性分子的兼容。分别制备33的两种对映异构体（脂肪酸水解酶抑制剂URB597的等电子体）并且进行分析与研究。虽然三环庚烷化合物的分子量与URB597分子量类似，但是三环结构分子在水溶性缓冲溶液中的溶解度提高10倍，而且同时仍具有较高的亲脂性（α log D）。而且在小鼠肝微粒体测定实验中，三环结构等电子体化合物具有比URB597更加优异的代谢稳定性。鼠脑匀浆使用不同浓度化合物处理，随后暴露在丝氨酸水解酶探针化合物氟磷酸盐（FP）-生物素。FP标记的蛋白能够富集在链霉抗生物素蛋白珠，随后通过质谱分析。结果显示三环庚烷等电子体化合物的效果虽然不如URB597，但是保留了抑制FAAH的能力，而且表现不同的功效。此外，等电子体结构的引入不会改变URB597的蛋白质组的选择性，对FAAH的选择性明显优于其他23种丝氨酸水解酶。 Zhang, M., Chapman, M., Sarode, B.R. et al. Catalytic asymmetric synthesis of meta benzene isosteres. Nature (2024).DOI: 10.1038/s41586-024-07865-4https://www.nature.com/articles/s41586-024-07865-4
