研究背景

随着有机合成技术的不断发展，C–H键功能化已成为实现分子复杂性的重要策略。C–H键广泛存在于有机分子中，其高稳定性为合成新型化合物带来了挑战。与传统的合成方法相比，C–H键功能化具有较高的原子经济性和环境友好性，能够在不需预先功能化的情况下直接实现分子结构的改造。然而，C–H键的选择性和反应活性的问题仍然是催化领域亟待解决的难题，因此，推动了新型催化方法的研究。

有鉴于此，曼彻斯特大学Ciro Romano以及加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin两个人在Nature Reviews Chemistry期刊上发表了题为“Ni-catalysed remote C(sp3)–H functionalization using chain-walking strategies”的最新综述论文。本综述总结了近年来在金属催化的烯烃异构化及链行走反应中的重要发现，强调了镍催化剂在这一领域的应用潜力。

研究表明，镍催化的链行走反应能够在之前未功能化的C(sp³)–H位点上实现高效的选择性功能化，满足了药物化学领域对sp3富集分子架构的需求。利用镍的氧化还原多样性，这些反应能够在不引入引导基团的情况下，直接实现烃类分子的功能化，获取了丰富的合成策略和新颖的化学空间。    

研究亮点

（1）综述指出，过渡金属催化的C–H键功能化在有机合成中展现出巨大的潜力，尤其是在C(sp³)–H键的催化功能化方面。这一进展使得化学家能够从简单易得的前体快速构建复杂分子架构，满足药物化学中对富含sp3结构的分子的需求。

（2）实验通过链行走反应技术，实现了在以前未功能化的C(sp3)–H位点的选择性功能化，充分利用了镍催化剂的优势。这些反应在保持高位点选择性的同时，展现出优异的反应性和经济性，特别是通过调节配体的立体效应和热力学条件，研究人员能够实现终端和邻近C(sp3)–H位点的选择性功能化。

（3）镍催化的链行走反应能够兼容多种反应途径，包括光氧化还原和电化学，为合成新型分子提供了更多创新的方法。这些研究表明，通过控制镍催化剂沿烃侧链的运动，可以实现多个C(sp3)–H位点的功能化，开辟了新的合成策略。

（4）尽管已取得显著进展，链行走反应仍面临挑战，例如在远程链步行C(sp3)–H功能化中构建丰富手性C–杂原子键的能力仍处于起步阶段。因此，未来的研究应着重于机制的深入理解和反应条件的优化，以推动这一领域的进一步发展。

图文解读

图1：C–H键官能化的重要性和挑战。

图2：远程苄基芳基化。

图3：远程苄基-烯丙基C(sp3)-H键的C–C和C–杂原子键形成。

图4: 末端C(sp3)-H位点的远程官能化。

图5: 邻近官能团的远程官能化。

图6：远程β-选择性和γ-选择性官能化。

图7：区域发散性羧化和加氢烷基化。

图8：各种区域发散官能化。 

图9：其它各种各样的区域发散官能化。

结论展望

本文揭示了过渡金属催化烯烃异构化在有机合成中的重要性，尤其是链行走反应的潜力。链行走反应不仅提供了一种在未功能化C(sp3)–H位点上构建复杂分子架构的新策略，还展示了如何通过调控催化剂的运动来实现位点选择性，这在传统的功能化方法中是难以实现的。这种方法在药物化学中尤为重要，因为富含sp3结构的分子通常具有更好的溶解性和生物相容性。

镍催化剂的低成本和优良的反应性使其成为链行走反应的理想选择。值得注意的是，链行走反应的研究主要基于经验观察，尽管有一定的理论框架，但对其分子机制的理解仍不够深入。因此，未来的研究应聚焦于揭示链行走反应的详细机制，特别是涉及催化剂氧化态和取代基对反应路径的影响。这将有助于开发新的反应策略，推动合成化学的发展，并为功能化复杂分子的设计提供新的思路。  

文献信息：

Romano, C., Martin, R. Ni-catalysed remote C(sp3)–H functionalization using chain-walking strategies. Nat Rev Chem (2024). 

https://doi.org/10.1038/s41570-024-00649-4