西湖大学邓力教授和罗济生副研究员在Nature Catalysis上发表了题为”Organocatalytic asymmetric α-C–H functionalization of alkyl amines”的研究论文。对广泛存在的烷基胺进行α-C-H键立体选择性官能团化为手性有机胺的合成提供非常好的方法。但是由于α-C-H化学键的惰性导致难以活化，这是个巨大的挑战。有鉴于此，作者发展了N-亚芳基保护的烷基胺活化为碳负离子，用于不对称共轭加成乙腈Mannich反应。作者提出，N-亚芳基官能团能够在手性铵阳离子催化剂的帮助下活化烷基胺α-C-H键脱质子，N-亚芳基官能团作为N保护基能够方便的去除。基于这个想法，研究手性铵阳离子催化剂对N-亚芳基保护的有机胺α-C-H官能团化转化，合成α,α-双烷基胺。 首先，以丙烯醛（2a）和各种N-亚芳基-2-苯乙胺（1）作为反应物，当使用手性铵催化剂C-1，在KOH溶液和室温下反应12h，未发现产物生成。而且，将硝基替代为缺电子官能团，氰基（1b）、三氟甲基（1c）、甲氧基羰基（1d）同样没有产物生成。当使用修饰缺电子取代基的N-(4-硝基苯基)亚甲基胺作为反应物，包括卤（1e,f）、三氟甲基（1g）、硝基（1h），同样没有反应活性（1e-h）。测试了一些常用的N保护基团，包括N-二苯基亚甲基（1i）和N-氟亚基（1j），无法活化α-C-H化学键进行脱质子。根据文献报道，胺、醛和三甲基甲硅烷基氰化物以一锅法制备α-亚氨基腈。因此，作者认为腈基有可能拉电子效应增强α-C-H键的酸性，进而α-亚氨基腈可能适合作为烷基胺α-C-H的脱质子化活化剂。作者发现这种反应性还未曾被研究。 作者发现2-苯乙胺和4-硝基苯甲醛生成的N-(4-硝基苯基)亚甲基胺（1A）能够与丙烯醛（2a）和C-1催化剂在甲苯/KOH溶液反应12h，反应能够生成6Aa加合物，但是该反应的转化率仅为10%。作者发现，当加入苯酚衍生物能够先祖提高反应的转化率。加入20mol%的3,5-二甲基苯酚（A1）能够将反应转化率提高至68%，而且立体选择性从93:7提高为95:5 e.r.。因此，进一步的调节碱和溶剂，转化率增加至77%，而且立体选择性保持。对手性有机胺催化剂的三联苯基官能团进行微调。发现C-4手性催化剂在1 h内完成反应，以95:5 e.r.选择性和93:7的区域选择性(r.r.)生成(S)-6Aa。当使用CD-4催化剂，能够以92:8 e.r.立体选择性和94:6的区域选择性生成(R)-6Aa，但是转化率仅能达到45%。之后进一步优化CD-4催化剂的结构得到CD-5催化剂，得到了更好的转化率（81%，95:5 e.r.）。 烯醛的兼容性。在优化的反应条件，研究反应对烯醛亲电试剂的α-官能团化反应兼容。该反应对许多N-(4-硝基苯基)氰亚甲基胺（1A-U）兼容，能够在0 ℃反应生成93:7~96:4 e.r.立体选择性和72:28~>95:5 r.r.区域选择性，产率达到54~78%。该反应兼容含有供电子或者拉电子取代基的芳基/杂芳基（6Ba-6Ha），对许多官能团兼容，包括醚基（6la-6ka）、缩醛（6La）、烯烃（6Ma）、炔基（6Na-Oa）、溴（6Pa）。反应能够将含氟有机胺生成手性的氟化有机胺（6Qa-Ua），立体选择性达到92:8~96:4 e.r.，区域选择性>95:5 r.r.，产率达到58-76%。反应对于没有修饰官能团的挑战性烷基胺（1V）能够以93:7 e.r.立体选择性和76:24 r.r.区域选择性生成对应的手性胺（6Va），虽然该反应的产率比较低（35%）。对于β取代基修饰的烯醛（2）兼容，能够生成含有两个连续立体中心的手性有机胺，立体选择性达到92:8~94:6 e.r.和90:10~>95:5 d.r.，区域选择性达到93:7~>95:5 r.r.，产率达到45~69%。反应对甲基（6Ab, 6Hb, 6Ib）、乙基（6Ac）、苯甲氧基甲基（6Ad）等β-取代的烯醛化合物兼容。 醛亚胺的反应。手性邻二胺是有机合成领域中非常重要的结构单元，合成不对称邻二胺的方法非常罕见。作者发现通过活化烷基胺的α-C-H化学键并且立体选择性和对映选择性Mannich反应是一个比较好的策略。醛亚胺的反应条件优化。基于这个反应的设计，对有机胺1A与醛亚胺4a的反应进行优化，发现当使用CD-10配体，能够促进生成手性二胺5Aa，区域选择性达到>95:5 r.r.，立体选择性达到>95:5 d.r.和92:8 e.r.，虽然产率仅为69%。因此再次优化反应条件，通过反应添加2,6-二甲基-4-氯苯酚（A2）能够加快反应速率，而且实现了不降低区域选择性和非对映体选择性的时候，提高产物的对映选择性（95:5 e.r.）。在这个优化条件，尝试其他配体，CD-5和CD-11，发现CD-11具有更好的立体选择性。 醛亚胺的反应兼容。在优化的反应条件研究底物兼容，以CD-11作为配体，N-芳基亚甲基保护的烷基胺能够与一系列醛亚胺1较好的反应，生成相应的手性二胺5，区域选择性达到>95:5 r.r.，立体选择性达到>95:5 d.r.和90:10~98:2 e.r.，产率达到71~92%。该反应具有官能团容忍性，兼容的官能团包括噻吩（5Ha）、醚（5la-ka）、缩醛（5La）、烯烃（5Ma）、炔基（5Wa）。醛亚胺4的兼容性研究发现，对卤（5Ab-d, 5Af-g, 5Al-m, 5kb）、烷氧基（5Ae, 5Ai, 5Ve）、烷基（5Ah, 5Aj, 5Am, 5Wj）、羰基（5Ak）等官能团耐受，而且对含有萘（5An）或噻吩（5Ao）官能团兼容。因此，这个方法能够生成多种多样的手性二胺。克级合成。实验发现1A和丙烯醛2a之间克级量合成，选择性没有降低。发现6Aa的N-(4-硝基苯)亚甲基官能团能够在室温条件非常方便的去掉，生成手性有机胺10的盐酸盐。5Aa在室温使用HCl处理能够去除N-(4-硝基苯)亚甲基官能团，同时保留氨基甲酸酯。而且，手性α-二胺能够后续转化为其他修饰官能团的α,α-双烷基胺。 反应机理。基于理论计算提出有可能的反应机理。C-4′与有机胺（1）之间的多位点弱相互作用起到起到有机胺α-C-H键脱质子的关键作用。手性铵溴化物催化剂C-4与苯酚锂原位转化为酚铵C-4′，随后能够与保护基团修饰的有机胺（1）之间通过两个弱键相互作用（分别为π-π堆叠相互作用、CN…π相互作用）。苯酚氧化物与铵的α-C-H键之间的氢键相互作用导致有机胺发生脱质子反应（TS-I）。非常重要的一点在于，这个机理模型发现C-4′与α-氨基碳阴离子和丙烯醛分子之间产生氢键相互作用网络，导致反应物更加接近，促进形成不对称C-C键（TS-II），而且催化剂更好的利用其立体结构，促进位点选择性和立体选择性的方式生成C-C化学键。 控制实验。通过设计反应物的方式验证弱键相互作用在催化反应中的关键作用，当设计了N-(对硝基苯基)三氟甲基亚甲基胺（1k）作为反应物，发现没有催化反应活性。1k分子的对照反应结果说明CN基团与催化剂之间的相互作用在脱质子化中起到重要作用。Deng, T., Han, XL., Yu, Y. et al. Organocatalytic asymmetric α-C–H functionalization of alkyl amines. Nat Catal (2024).DOI: 10.1038/s41929-024-01230-4https://www.nature.com/articles/s41929-024-01230-4
