解决的关键科学问题和主要研究内容

1. 通过优化配体结构，实现了Co-H催化不对称化还原；

2. 发展了丙二腈合成不对称氮化合物的方法。

香港科技大学林振阳教授、香港大学黃重行助理教授等在Nature Chemistry上发表了题为“Cobalt-catalysed desymmetrization of malononitriles via enantioselective borohydride reduction”的工作，实现了合成β-季碳结构的有机胺。

丙二腈（malononitrile）作为一种含氮非常高的分子，具有多种多样的反应性，因此丙二腈能够用于合成各种含氮化合物。虽然简单的对丙二腈取代能够生成季碳结构，但是目前合成立体结构的方法仍非常少见。尤其是没有合适的合成生物活性的手性有机胺的方法学。有鉴于此，作者发展了Co催化丙二腈不对称还原，生成修饰β-季碳的官能团化不对称结构有机胺。  

这种方法使用Co盐和硼氢化钠生成Co-H中间体，并且开启还原反应。使用修饰两个较大侧翼的双恶唑啉配体形成狭窄的空间用于稳定腈基，因此限制中间体的C-C(α)化学键旋转。这种不对称催化反应方法能够生成非常广泛的衍生物，而且发展了丙二腈作为原料生成手性含氮化合物的新方法。

Scheme 1. Co催化立体选择性硼氢还原

反应设计与开发

图1. 设计丙二腈的不对称催化还原

作者基于研究发现Co配合物与NaBH4在不对称还原催化反应需要构筑狭窄配位球用于控制立体结构，由此想到需要设计狭窄的配位球能够稳定丙二腈分子的腈基。

首先测试了修饰氨基茚醇侧翼的双恶唑啉配体（L1），使用环丙基取代L1的亚甲基桥得到L2配体，能够通过Thorpe–Ingold效应减小配体的夹角，从而改善反应的立体选择性。在氨基茚醇的C-6位点安装两个苯基得到L3配体，进一步改善立体选择性。这种长度增加的侧臂能够α取代基的立体位阻，而且能够减小配体侧翼的空间，更好的稳定腈基。在悬垂的苯环上安装四个间位甲基进一步增强立体选择性。  

图2. Co催化丙二腈的不对称还原

随后调节溶剂，因为四氟乙醇作为共溶剂对于硼氢化物还原非常关键。增加醇的比例能够增强不对称反应速率，而且不加入醇溶剂不会影响产物的不对称化，说明醇有助于Co催化剂的恢复，同时对立体决定步骤没有影响。但是，发现使用甲醇导致产物的选择性发生降低。

研究发现，Co催化剂的氧化态以及阴离子对反应的立体选择性基本上没有影响，这个结果说明该反应通过常见的低价态钴中间体Co(I)-H控制反应立体选择性。反应对Co催化剂和硼氢化物的反应速率都是一级动力学，对丙二腈的反应速率级数是负值。而且，控制反应结果，不对称产物和L4配体的对映体过量线性关系。

兼容性

图3. 反应兼容性

这个不对称反应方法学具有非常高的单取代/双取代比例，二胺的产率<5%。作者认为这个选择性是因为硼化的单胺产物尺寸太大，难以进入配体的口袋内继续反应。反应后生成的胺能够使用多种保护官能团，因此提供继续衍生化的机会。该反应方法容忍多种不同位置的苄基（6-12）和芳基（16-19），该反应能够兼容可还原的官能团，包括芳基酯（10）、硝基（11）、腈基（12）。作者发现芳基腈官能团虽然可以被还原，但是反应速率相比于丙二腈原料非常缓慢。该反应对各种不同形状的芳烃/杂芳烃兼容，比如联苯（13）、萘（14, 20-22）、芴（23）、噻吩（15，25）、吲哚（24）。  

当反应物的苄基取代基被甲基取代时（26），立体选择性降低。对于不同形状（27-31）和不同官能团（32-33）的烷基链也能够得到良好的立体选择性。

由于Co/NaBH₄体系能够还原烯烃，因此该反应无法对修饰联烯的丙二腈不对称取代，而是生成还原的烯烃（35）。但是通过立体位阻效应，仍能够对烯烃有一定兼容，包括环烯烃（40-42），以及氢萘（43）、吡啶（44）、吡喃（45）等官能团化的环烯烃。而且，在一些反应条件，通过修饰叔丁基官能团的配体（L5）能够改善反应产物的立体选择性（44，50）。此外，研究发现该反应能够兼容睾酮等大体积手性结构，而且能够以优异的选择性分别生成两种立体结构的产物（46-47）。

双烷基取代基修饰的丙二腈化合物也兼容，从而构筑三维季碳中心。叔、仲、伯烷基可以与甲基的双取代丙二腈能够产生良好或者优异的对映选择性（48-52）。拥挤程度更高的伯烷基和仲烷基反应物同样兼容（53）。对于环状丙二腈（54-55），反应的不对称化反应效率和产率都更低，而且有可能生成脱腈基的副产物。对消旋的α-三个取代基修饰的腈化合物能够产生一定量的去不对称化。此外，发现单取代丙二腈无法生成目标产物，亚胺中间体的质子转移得到了乙烯基胺，而不是所需的β-叔胺。

合成应用  

图4. 合成含有多个官能团的立体结构含氮化合物

由于该反应方法能够合成手性有机胺，因此能够方便的标记同位素，用于分析测试或者生物有关的应用。比如使用氘代硼氢化物能够得到双氘代化合物（58），通过取代丙二腈能够在侧链修饰同位素标记（59），而且能够使用容易购买的¹⁵N标记氢氧化铵能够生成标记的氨基腈化合物（60）。

通过对具有反应活性的剩余腈基进行不对称还原，能够产生许多衍生物分子。比如通过乙醇解和水解分别生成β-氨基酯（61）和酰胺（62），直接还原能够生成手性1,3-二胺（63）。而且当降低催化剂的担载量，反应过程能够直接生成胺（64）。其亲和性能够用于合成含氮/多个氮的杂环化合物（65-67）。通过Sandmeyer反应能够转化为亲电性的烷基氯（68）和烷基溴（69）。通过随后的氰基化，还原/取代反应进行不对称同系化能够生成α-丁二腈（70）。通过不对称和胺官能团化能够生成杀真菌剂，腈菌唑（75）和腈苯唑（76）。  

反应机理

反应机理。首先Co催化剂在还原反应环境中生成Co(I)硼氢化物（3I），并且开启不对称化反应。DFT理论计算的结果说明3I具有三重态的基态，结构为四面体。随后，3I与丙二腈分子结合，形成三角双锥结构中间体（3II），在这个过程中，丙二腈分子从侧面向Co(I)中心结合。之后，烷氧基硼烷发生转移（3II→3IV），同时Co-H的氢化度（hydricity）增强，腈基的亲电性增强。通过这种作用，氢插入反应步骤在能量上产生优势，因此实现了立体选择性的控制。

图5. 反应机理研究

参考文献及原文链接

Zheng, Y., Yang, T., Chan, K.F. et al. Cobalt-catalysed desymmetrization of malononitriles via enantioselective borohydride reduction. Nat. Chem. (2024).  

DOI: 10.1038/s41557-024-01592-z

https://www.nature.com/articles/s41557-024-01592-z