特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

研究背景

多环聚异戊烯基酰基间苯三酚 (PPAP) 是一类超过 400 种天然产物，具有广泛的生物活性，从抗抑郁和抗菌到抗肥胖和抗癌活性。

关键问题

然而，PPAP的合成主要存在以下问题：

1、高产率形成碳-异戊烯基键的催化对映选择性反应尚未被开发

PPAP含有多个异戊烯基，其中一些位于距离羰基单元或二级或三级醇两个 sp³杂化碳的位置。高产率形成此类碳-异戊烯基键的催化对映选择性反应将使对映体富集的PPAP 更容易获得。然而，这种类型的过程仍然未知。

 2、直接合成PPAP存在巨大的挑战

直接方法需要将异戊烯基催化共轭加成 (CA) 到环状a,b-不饱和羰基化合物上，但这种方法存在挑战，包括如何提高金属-异戊烯基复合物的高反应性、尺寸和不对称性可能导致低产量和最小的区域和对映选择性等。

新思路

有鉴于此，波士顿学院Amir H. Hoveyda、Filippo Romiti及匹兹堡大学刘鹏等人提出了一种可扩展的区域、位点和对映选择性催化方法，用于合成环状b-异戊烯基酮，这些化合物可用于高效合成许多高对映体纯度的PPAP。该转化是由易得的手性铜催化剂促进的环状β -酮酸酯的异戊烯共轭加成，涉及易制备和可分的有机硼试剂，反应在室温下仅需几分钟即可完成。这一进展的重要性通过之前用于生成外消旋PPAPs的中间体的对映选择性制备得到了证实。作者还报道了nemorosonol ( 14步,收率20%)的对映选择性合成及其一步转化为另一种PPAP，garcibracteatone (产率52% )。

技术方案：

1、阐述了PPAP制备的催化对映选择性过程

作者阐述了PPAP制备的现有策略，指出了催化对映选择性的重要性，并提出了两步法和直接合成b-异戊烯基酮两种方案。

2、研究了多种催化方法用于PPAPs的催化合成

在合成PPAPs的研究中，作者尝试了多种催化方法，发现使用反向异戊烯基-B(pin) 7c和预制硼酸盐7d能提高反应效率和选择性。

3、通过计算分析了催化合成机理并探索了有机硼试剂的有效性    

作者通过计算研究表明增加手性配体和酯取代基的大小可以提高反应的立体控制。

4、成功获得了高对映体纯度的PPAP前体

作者利用EPCA策略高效合成了对映体富集的PPAP中间体，显示了优异的非对映和对映选择性。

5、实现了nemorosonol 和 garcibracteatone 的对映选择性全合成

作者通过EPCA策略成功实现了nemorosonol的对映体选择性合成，获得了高纯度和高产率，并探索了将合成NP转化为garcibracteatone的可能性。

技术优势：

1、开发了一种可拓展的对映选择性催化方法

作者提出了一种可扩展的区域、位点和对映选择性催化方法，可用于合成环状β-异戊烯基酮。这种方法通过易得的手性铜催化剂促进环状β-酮酸酯的异戊烯共轭加成，能在室温下迅速完成，这大大提升了反应的效率和实用性。

2、获得了对映选择性合成的新突破，展示了在复杂天然产物合成中的应用

作者不仅实现了高效合成多种高对映体纯度的PPAP，还通过之前用于生成外消旋PPAPs的中间体的对映选择性制备，证实了这一进展的重要性，表明了该催化方法在复杂天然产物合成中的潜力和应用价值。

技术细节

催化对映选择性

PPAPs如nemorosone含有双环[3.3.1]壬烷骨架，其生物合成可能通过离子中间体进行。研究指出，对映体多环骨架可由对映体或非对映体MPAP取代基处的反应产生，且对映体富集的PPAP可转化为同一类别的其他物质。尽管存在对映选择性策略的必要性，但大多数合成方法产生外消旋产物。少数对映选择性方法中，催化过程的应用不足，且底物制备步骤繁琐。目前的合成策略强调了需要一种催化对映选择性反应，将b-酮酯转化为相应的b-异戊烯基酮，以实现PPAP骨架的对映选择性制备。尽管已有多种催化对映选择性CA反应，但涉及烯丙基或异戊烯基铜物种的反应很少，且存在位点和区域选择性问题。基于此，作者提出了两步催化方案和直接合成b-异戊烯基酮两种方案。    

 图  PPAP、其制备的可编程策略以及相关的催化对映选择性过程

催化烯丙基共轭加成

在研究合成PPAPs的过程中，作者首先尝试了使用烯丙基-B(pin) 7a进行催化共轭加成（CA），但结果不理想，对映选择性（e.r.）很低。推测这可能是由于铜-烯丙基物种与醇的副反应过快。因此，作者转向使用异戊烯基-B(pin) 7b尝试直接生成b-异戊烯基酮，但初步结果同样不佳。通过改变策略，选择了反向异戊烯基-B(pin) 7c，以减少空间压力并促进Cu-C键的形成。使用imid-1作为配体，得到了中等的g选择性。进一步的配体筛选发现imid-2能显著提高EPCA效率，产率和对映选择性得到提升。作者推断使用预制的硼酸盐7d可以避免对过量金属醇盐的需求，从而减少副反应。实验结果表明，这种方法提高了产率，并且保持了良好的区域和对映选择性。尽管如此，对于环戊基底物8b，对映选择性仍然最低。

图  寻找EPCA反应的最佳条件

机理分析

为了解决上述问题，作者转向计算研究，并探索了有机硼试剂的有效性。作者研究比较了通过不同异戊烯基-B(pin)试剂生成异戊烯基-Cu的路线。计算研究表明，使用反向异戊烯基-B(pin) 7d的铜配合物更稳定，且活化能垒较低，与观察到的反应效率趋势一致。异戊烯基-Cu与底物配位产生的非对映异构体复合物中，立体压力影响了对映选择性。通过调整手性配体和酯取代基，发现增大配体取代基和酯部分可以提高立体控制。实验中，异丙基酯和叔丁基酯的对映选择性得到显著改善，表明空间排斥力对反应选择性有重要影响。    

图  计算研究为获得更高的产量和对映选择性提供了理论依据

高对映体纯度的PPAP前体

通过EPCA策略，作者成功获得了对映体富集的PPAP中间体，如16和17，它们之前被合成为外消旋体。这些中间体的合成展示了良好的非对映选择性和对映选择性。此外，发现通过乙烯分解对映体富集的b-异戊烯基酮比通过交叉复分解合成b-烯丙基酮更有效。EPCA产品还可以通过交叉复分解转化为其他立体化学定义的烯烃，如E-烯酸23和Z-烯基氯24。这一策略不仅提高了合成效率，还为合成具有生物活性的天然产物提供了新的途径。    

图  获取可用于PPAP对映选择性全合成的b-异戊烯基酮

nemorosonol 和 garcibracteatone 的对映选择性全合成

通过EPCA策略，作者实现了nemorosonol的对映体选择性合成，一种重要的PPAP。该方法从叔丁酯14开始，经过一系列转化，最终以高对映体纯度(98:2 e.r.)和较高的产率(20%)获得了(–)-nemorosonol，相比之前报道的外消旋合成方法(总产率为0.7%)，效率显著提高。此外，作者还探索了将合成的NP转化为garcibracteatone的可能性，成功通过芳基自由基/芳构化序列转化nemorosonol为ent-garcibracteatone，产率为52%。    

图   nemorosonol 和 garcibracteatone 的对映选择性全合成

展望

总之，作者通过催化EPCA工艺和相关策略，使得高效制备高对映体纯度的 PPAP成为可能。考虑到 PPAP 表现出的生物活性广度，催化 EPCA 可能会促进未来药物开发的进展。特别值得注意的是，某些 PPAP，例如 nemorosonol，现在可以以天然存在的对映体形式制备，因此可以更轻松、更彻底地校准这些化合物的生物活性。nemorosonol 全合成的简洁性和效率应使研究人员能够合成和研究各种外周和骨骼修饰的类似物，这些类似物反过来可以转化为重塑的 garcibracteatone 衍生物。

参考文献：    

Shawn NG, et al. Catalytic prenyl conjugate additions for synthesis of enantiomerically enriched PPAPs. Science, 2024, 386(6718):167-175.

DOI: 10.1126/science.adr8612

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr8612