结构不对称的脲（urea）在药物或者生物活性化合物中非常常见，但是如何选择性的引入两种结构不同的有机胺，从而获得结构不对称的脲仍然是个非常大的挑战。有鉴于此，中国科学院兰州化学物理研究所何林研究员、武汉大学雷爱文教授等报道协同识别策略（synchronous recognition strategy），通过自由基和亲核活化区分一级胺/二级胺。这种方法使用Cu催化剂选择性的将二级胺氧化为自由基物种，使用Co催化剂将一级胺进行羰基化生成Co-酰胺。通过协同催化，将两种中间体之间耦合，能够以较高的选择性生成不对称结构的脲，能够合成41个生物活性化合物和6个药物化合物。
反应的发展
作者通过快速扫描XAFS研究Cu催化剂与不同有机胺之间的反应，发现CuBr2与Bu2NH电子转移生成Cu+的速率比CuBr2与BuNH2之间电子转移生成Cu+的速率更快，说明CuBr2更容易与二级胺反应。通过ESR表征发现CuBr2和BuNH2反应没有生成自由基，通过DMPO自由基捕获实验，发现含有Cu2+、二级胺Bu2NH、一级胺BuNH2的体系，观测到N中心自由基，通过高分辨率质谱（HRMS）表征验证DMPO-NBu2生成。以上实验研究结果说明Cu催化剂能够对二级胺产生自由基识别，这是因为电子效应导致。 随后，研究金属催化羰基化对有机胺的识别。考察了不同金属配合物在体系含有一级胺和二级胺的情况的氧化羰基化反应，结果发现Co(salen)-Br催化剂能够对一级胺和CO生成Co-amide，（Co-酰胺中间体），进一步通过X射线单晶表征验证。当1a和2a以1:1的化学计量比进行反应，发现Co(salen)选择和2a之间进行立体控制亲核羰基化生成Co-amide（产率63%）。 控制实验。通过Co-amide和有机胺之间反应的探索，验证同步识别策略选择性生产不对称尿素的可行性。通过一系列控制实验研究在加入氧化剂后，Co-amide与有机胺之间的偶联反应。在Bu2NH存在时，Co酰胺无法产生3a（Entry 1）。当使用化学计量比的CuBr2时，在二级胺和一级胺存在时，发现高产率生成3a（Entry 2）。此外，使用催化量的2mol% CuBr2，使用0.4MPa的空气氧化剂能够生成3a（Entry 3）。加入2倍量TEMPO时，3a的形成受到阻碍（Entry 4）。基于这些研究，实现了同步识别合成结构不对称的脲。合成过程包括四个步骤：(i) Cu催化活化二级胺、(ii) 同步发生的Co催化一级胺亲核活化 (iii) 与Co-amide自由基偶联 (iv) 在氧化剂作用下重新生成Cu2+和Co3+。1倍量1a、1倍量2a在1 MPa压力（CO/Air=9/1）和60℃进行反应，Co催化剂用量4mol%，Cu催化剂用量4mol%。优化反应条件和催化剂，产率达到96%，而且没有检测发现自偶联副产物。这项研究表明，这种同步识别合成不对称脲的方法可行性，成功的实现了避免生成结构对称的脲。
底物拓展
底物兼容性和官能团容忍性。该反应能够对各种烷基/烯基有机胺兼容（3a-3f），产率达到61-99%。含有醚、空间大体积、腈、杂原子和酯官能团取代基的有机胺能够转化为相应产物（3g-3n），产率最高达到96%。其他类型的一级胺同样能够与1a生成不对称脲（4a-4i）。作者发现，手性(S)-1-苯乙基-1-胺与1a表现很好的反应，手性得到保持（4j）。该反应兼容硝基、溴、碘官能团（4k-4m）。反应能够使用NH3作为亲核试剂，与许多二级胺生成结构不对称的脲（5a-5f）。 但是，该反应使用一级胺和NH3和CO进行反应时，无法生成目标产物。该反应能够通过分子内羰基化生成环状化合物（6a和6b）。此外，该反应对许多苯胺具有兼容性（8a-8m）。
药物和天然产物
通过合成药物、天然产物化合物，说明这种合成方法的应用前景。该反应能够合成药物片段和天然产物类型的结构复杂不对称脲衍生化合物（9a-9t, 10a-10h），反应能够直接合成结构复杂的不对称脲化合物（11a-11h）。 该反应能够简化药物分子的合成。该反应能够将富含立体结构的一级胺转化为美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物卡里哌嗪（12a, cariprazine），实现克级的收率，而且立体保留89%。此外，该反应能够用于合成基本分子砌块，以及增加分子复杂性，比如可溶环氧化物水解酶抑制剂（12b和12c）、安哌齐特（12d, amperozide）、密旋霉素（12e, pactamycin）、cathepsin抑制剂（12f）。与现有的两步光气（phosgene）合成路线相比，这个方法减少产生废料，避免使用危险性试剂。Jinhui Wang, Shengchun Wang, Zhihong Wei, Pengjie Wang, Yanwei Cao, Yang Huang, Lin He*, Aiwen Lei*, Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas, Science 2024, 386 (6723), 776-782DOI: 10.1126/science.adl0149https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0149
