研究背景
不对称骨架编辑最近已成为一种强大的策略，通过不需要多步骤的从头合成，直接实现不对称到不对称的转化。然而，通过单原子逻辑进行异芳烃的对映选择性骨架编辑仍然具有挑战性。为了解决这一问题，东北师范大学刘兆洪/毕锡和团队在“Nature Chemistry”期刊上发表了题为“Asymmetric dearomative single-atom skeletal editing of indoles and pyrroles”的最新文章。本文报道了一种不对称碳原子插入的对映体差异性脱芳构化骨架编辑方法，利用三氟甲基N-三氟甲基苯磺酰肼作为卡宾前体，实现了吲哚和吡咯的骨架编辑。这一策略提供了一种简便的方法，能够从平面氮杂芳烃中合成具有三氟甲基化四面体立体中心的对映体丰富的六元氮杂环。本研究通过广泛评估反应范围、产物衍生化以及药物类似物的简洁合成，证明了这一对映体差异性方法的合成实用性。机制研究表明，优异的对称选择性来自于初始的环丙烷化步骤。该不对称单原子插入策略预计将在单原子骨架编辑和芳香化合物的催化不对称脱芳构化领域产生广泛影响。
研究亮点
1.实验首次实现了吲哚和吡咯的对映体差异性脱芳构化骨架编辑，得到了具有三氟甲基化四面体立体中心的六元氮杂环。通过采用不对称碳原子插入策略，使用三氟甲基N-三氟甲基苯磺酰肼作为卡宾前体，实现了吲哚和吡咯的骨架编辑。这种方法使得从平面氮杂芳烃中合成出具有高对映体丰富度的三氟甲基化六元氮杂环成为可能。2.实验通过广泛评估反应范围、产物衍生化和药物类似物的合成，验证了这一对映体差异性方法的合成实用性。研究展示了该方法在多种吲哚和吡咯衍生物上的应用，证实了其在药物分子合成中的潜力。产物衍生化进一步表明，该策略不仅适用于合成新型不对称骨架，还能方便地衍生出具有生物活性的药物类似物。3.实验通过机制研究揭示，优异的对称选择性来源于初始的环丙烷化步骤。
通过机制研究，表明环丙烷化步骤在反应中起到了关键作用，这一步骤为实现高效的对称选择性提供了基础。环丙烷化反应为后续的碳原子插入奠定了良好的立体选择性，从而提高了对映体的选择性和产率。
图文解读
总结展望
本研究开发了一种基于Rh催化的不对称单碳原子骨架编辑方法，利用三氟甲基N-三氟甲基苯磺酰肼作为卡宾前体，成功实现了吲哚和吡咯的骨架编辑。这一反应能够快速合成(S)-和(R)-对映体丰富的3,4-二氢喹啉和2,5-二氢吡啶，具有高选择性的化学、区域和对映选择性。我们的机理研究表明，反应通过顺序的对映体选择性环丙烷化和区域选择性开环进行，且配置完全保留。由于氮杂骨架在自然产物和合成生物活性分子中广泛存在，这种不对称脱芳构化策略结合了CADA反应和单原子骨架编辑的优势，不仅为获取具有高对映体纯度的氮杂环分子提供了简便的路线，还为异芳烃的对映体选择性骨架编辑提供了一种有前景的通用策略。。Zhang, X., Song, Q., Liu, S. et al. Asymmetric dearomative single-atom skeletal editing of indoles and pyrroles. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01680-0
