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原创丨米测MeLab
编辑丨风云
研究背景
实现不带电亲水性碳水化合物实体的稳健而精确的结合是化学领域一个极具吸引力的挑战。尽管过去几十年已经提供了各种用于碳水化合物识别的优秀分子结构，包括无环受体、大环和折叠体，但最近的研究进展凸显了合成分子笼的潜力。这些结构配备了精心设计的腔体，其中包含用于碳水化合物相互作用的定制非共价结合位点。这些笼受体采用互补性和预组织原理构建，通过非共价相互作用表现出高亲和力和精致的碳水化合物识别选择性，利用多价性和协同性。
综述概述
在此，中山大学谭余副教授等人通过本综述探讨了用于碳水化合物识别的合成分子笼受体。作者根据这些分子笼的结构特征对其进行分类，分为共价有机笼和配位笼，这种分类方法有利于碳水化合物笼受体的设计和开发。总体而言，本综述探讨了笼状受体的设计，阐明了笼状受体与碳水化合物底物之间的相互作用和结合能力，以及它们的潜在应用。最后，总结了讨论的要点，并对这一不断发展的领域的未来发展方向提出了见解。
主要内容
碳水化合物识别机制
蛋白质和糖类的相互作用对生物系统的生理活动至关重要，如细胞凋亡、生长调节、免疫反应和信号传导。天然凝集素是一类能与碳水化合物结合的蛋白质，但其结合亲和力和选择性有限。X射线晶体学揭示了蛋白质-碳水化合物复合物的分子相互作用，包括氢键、范德华相互作用、电荷辅助氢键、离子配对和金属辅助相互作用。尽管天然凝集素在水环境中的结合亲和力和特异性较弱，但多价性、协同性和互补性增强了这些特性。仿生方法面临的挑战包括碳水化合物的高亲水性和缺乏独特结构基序，以及水环境中氢键形成的减弱。分子笼受体通过提供预组织的腔和多个结合位点，提高了对糖的结合强度和选择性，分子建模则有助于理解识别机制。
图 碳水化合物的结合机制
共价分子笼受体
共价分子笼受体在碳水化合物识别领域取得了显著成果，包括中性、阴离子和阳离子有机笼受体。
中性有机笼受体
中性有机笼受体在仿生碳水化合物识别中表现出色，通过CH···π和氢键与糖类结合，具有高亲和力和选择性。Davis和Wareham报道的中性笼C1在非极性溶剂中对糖类有很高的结合亲和力。后续研究表明，这些笼状结构在极性溶液中也能有效结合糖类，推动了糖类传感器的发展。设计中结合水溶性和手性中心的新型分子笼有望提高葡萄糖传感器在水介质中的识别能力和灵敏度。
图 中性笼受体的结构及相关碳水化合物底物
阴离子有机笼受体
阴离子有机笼受体在水性介质中对特定底物展现出高选择性和亲和力，通过优化结构和增加结合位点显著提升了识别性能。这些受体通过多种非共价相互作用实现稳固结合，模拟生物过程，如受体C16对O连接β-N-乙酰氨基葡萄糖展现出高亲和力。进一步改良的受体C17-C20增强了结合能力，而受体C21和C27通过氢键和CH···π相互作用在水中对纤维二糖和葡萄糖表现出高选择性。不对称分子笼受体如C28-C30通过特殊结构实现了对手性碳水化合物的高效识别。尽管合成过程复杂且成本较高，这些分子笼为创建诊断和治疗剂提供了策略，并为研究天然碳水化合物结合蛋白提供了模型。
图 水溶性阴离子笼状受体及相关碳水化合物底物
阳离子有机笼受体
阳离子有机笼受体，特别是吡啶基阳离子分子笼，通过极化C-H键提供氢键供体，实现水溶性和对糖类的高亲和力。受体C31和C32展现出荧光响应性，与水中葡萄糖结合时荧光增强。这些受体在水溶液中对碳水化合物的识别具有潜力，但合成产量低且反应时间长，需要进一步优化以提高产量和结合能力。
图 吡啶类阳离子笼型受体的合成、结构及结合性质
配位笼受体
配位笼受体通过离子或分子与有机配体的自组装而构建，可提供可调节的空腔，以适应碳水化合物的结合。可分为金属阳离子驱动、非金属阴离子驱动和中性分子驱动的组装体，每种组装体都表现出不同的结合特性，从而拓宽了它们在分子识别和糖基化反应中的适用性。
金属阳离子驱动组装体
金属超分子配位笼因其多功能配位中心和精心设计的配体，在碳水化合物识别中显示出潜力。这些笼通过CH···π、氢键等相互作用实现对糖类的选择性识别，如自组装螺旋手性笼C33和超分子四面体金属有机笼C34表现出对映选择性识别和荧光增强。尽管在水溶液中实现高效可靠的糖类识别仍具挑战，但金属配位笼为开发水溶性受体提供了有前途的支架，有望在葡萄糖监测等领域发挥变革性作用。
图 根据不同配位金属分类的糖类配位笼受体
非金属阴离子驱动组装体
非金属阴离子驱动的组装体C46是一种有效的葡萄糖结合受体，由C3对称三-双（尿素）配体骨架和PO43-阴离子构成，形成三角反棱柱结构。该结构包含多个极性尿素部分，通过C–H…O和O–H…O氢键与糖类分子相互作用，在CD3CN中与糖类S1的结合常数Ka达到695 M-1。
中性分子驱动的组装体
超分子胶囊C47作为一种新型人工催化剂，通过模拟天然酶的质子线双活化模式，促进亲核试剂和亲电试剂的同时活化，有效催化多种糖基化反应，包括高β选择性的O-糖基化和呋喃糖基化反应。这种胶囊由六个间苯二酚[4]芳烃单元和八个水分子在非极性溶剂中自组装形成，具有广泛的底物适用性、高选择性、温和的反应条件以及可回收性。尽管存在对特定底物活性降低和水溶液中潜在不稳定性等限制，但超分子胶囊C47的开发为生化合成提供了宝贵的工具，有望推动催化分子笼在糖基化反应中的应用。
图 非金属配位笼的结构及应用
总结与展望
过去三十年，糖类人工受体领域在制备和应用上显著增长。研究人员设计了多样化的分子笼结构，以超越天然受体的局限性，这些人工受体具有多样的结构单元和众多结合位点。共价分子笼和配位笼受体在催化碳水化合物识别领域发挥重要作用，但也面临制备可及性、水溶性、金属离子稳定性和毒性等挑战。尽管如此，人工笼受体在模拟酶袋、促进糖基化反应、荧光响应性等方面展现出巨大潜力，尤其在糖尿病管理中，有望彻底改变血糖监测和胰岛素输送。未来，计算工具的发展将助力开发具有超高结合选择性的笼状受体。
表 合成笼状受体对碳水化合物识别的特性
参考文献：
Wu, B., Tang, R. & Tan, Y. Synthetic molecular cage receptors for carbohydrate recognition. Nat Rev Chem (2024).
https://doi.org/10.1038/s41570-024-00666-3
