药物过早释放进入血流和不良的生物分布等问题会严重影响药物的安全性和疗效。有鉴于此，马普高分子所Tanja Weil和Seah Ling Kuan开发了基于动态共价键的药物环化策略，并将其用于为小分子抗癌药物喜树碱(CPT)设计“双锁”。

本文要点：

（1）研究发现，药物的活性被会氧化还原响应性二硫键和pH响应性硼酸-水杨基异羟肟酸“锁定”在环状结构内，并且仅会在酸性pH、活性氧和谷胱甘肽存在时通过无痕释放而“开启”。

（2）实验结果表明，具有双重响应性的CPT的活性比不可裂解(永久闭合)的类似物更高(100倍)。研究者进一步在骨架中引入了一个生物正交模块以用于功能化修饰，构建了环状锁定的细胞靶向肽-CPTs和蛋白-CPTs，它们可以在三阴性转移性乳腺癌细胞中实现药物的靶向递送和无痕释放，并且能够在低的纳摩尔浓度条件下抑制癌细胞的生长。

Dominik Schauenburg. et al. Macrocyclic Dual-Locked “Turn-On” Drug for Selective and Traceless Release in Cancer Cells. Angewandte Chemie International Edition. 2024

DOI: 10.1002/anie.202314143

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202314143