人类肿瘤细胞产生的乳酸（LA）是正常细胞的40倍，高达40 μmol/g LA存在于肿瘤微环境中。因此，肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）被认为浸泡在富含LA的液体中，其中LA被转运到TIL的细胞质中，并通过很大程度上未知的机制抑制肿瘤细胞的细胞溶解。然而，较高的pH（较少的H⁺）有利于糖酵解酶发挥其活性，这可能部分解释了LA介导的抑制作用。临床上，高LA水平与癌症患者预后不良相关。这些发现共同表明LA是肿瘤微环境中潜在的免疫检查点分子。然而，LA本身是一种能量来源，可以通过科里循环进行生理利用，也可以在线粒体中直接氧化。LA是否以及如何作为碳源来活化肿瘤反应性CD8⁺T细胞尚不清楚。

近日，华中科技大学黄波等研究人员发现乳酸降低情绪稳定剂碳酸锂（LC）可以抑制LA介导的CD8⁺ T细胞免疫抑制。

细胞质LA增加了质子进入溶酶体的泵送。LC干扰液泡ATP酶以阻断溶酶体酸化并拯救溶酶体二酰甘油–PKCθ信号传导，促进单羧酸转运蛋白1定位到线粒体膜上，从而将LA转运到线粒体中，作为CD8⁺T细胞的能量来源。这些发现表明，使用LC靶向LA代谢可以支持癌症免疫疗法。

参考文献：

Ma, J., Tang, L., Tan, Y. et al. Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+ T cells by shunting lactic acid into mitochondria. Nat Immunol (2024).

https://doi.org/10.1038/s41590-023-01738-0