异位显性（Epistasis）是指突变的非加性效应（non-additive effect），异位显性能够以组合方式改善酶的催化活性，这种作用的效果大大超过单个突变产生的效果。但是，人们对于异位显性作用的机理仍并不清楚，这阻碍了预测病原体进化和设计生物催化剂的能力。

有鉴于此，英属哥伦比亚大学Nobuhiko Tokuriki、挪威特罗姆瑟大学Christopher Fröhlich等报道揭示β-内酰胺酶的定向进化能够产生优异的异位显性活性增强效果。

本文要点

（1）

进化过程选择四种突变，它们的边际个体效应（marginal individual effect）很小（≤2倍），但是能够导致抗生素耐药性增加了40倍。协同改进效果与超随机爆发动力学相符，从而说明异位显性效果由于酶的构象动力学导致。

（2）

分析发现异位显性突变来自每种突变对催化循环的不同影响。最初的突变提高蛋白质的柔性，并且有助于加快与底物结合，这个步骤是野生酶的限速步骤。随后的突变能够对底物相互作用进行微调的方式增强化学步骤动力学。这项研究工作说明了以往研究异位显性机理过程中被忽略的原因：通过改变反应决速步骤能够产生协同作用和提高酶的催化活性。

参考文献

Fröhlich, C., Bunzel, H.A., Buda, K. et al. Epistasis arises from shifting the rate-limiting step during enzyme evolution of a β-lactamase. Nat Catal (2024)

DOI: 10.1038/s41929-024-01117-4

https://www.nature.com/articles/s41929-024-01117-4