淋巴结(LNs)能够作为激活抗肿瘤免疫的初始部位以引起癌症免疫周期级联，从而实现有效的抗肿瘤免疫治疗。因此，通过淋巴系统进行给药成为了一个极具吸引力的肿瘤免疫治疗策略。有鉴于此，中山大学任杰教授和帅心涛教授构建了一种对pH和酶具有双重响应性的纳米药物，其可通过淋巴系统程序性激活抗肿瘤免疫。

本文要点：

（1）该纳米药物可在LNs的酸性环境中释放STING激动剂diABZI-C2-NH₂以激活树突状细胞(DCs)和T细胞。随后，剩余的纳米药物可与PD-1进行结合，从而“搭便车”到活化的T细胞(PD-1⁺ T细胞)上，以利用PD-1⁺ T细胞的肿瘤归巢能力而被有效递送到肿瘤组织中。研究发现，在肿瘤组织中富集的基质金属蛋白酶-2(MMP-2)可引发PD-1抗体(aPD-1)的释放，从而发挥免疫检查点阻断(ICB)治疗的作用。

（2）此外，该纳米药物可将DNA甲基化抑制剂GSK-3484862(GSK)递送到肿瘤细胞中，后者可与颗粒酶B(GZMB)进行结合，以触发肿瘤细胞焦亡。实验结果表明，焦亡的肿瘤细胞会诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，以增强DCs的成熟和启动级联抗肿瘤免疫反应。在4T1乳腺癌小鼠模型中，该纳米药物能够建立一个正反馈癌症免疫循环，包括淋巴结的免疫激活，T细胞介导的药物递送，ICB治疗和以肿瘤细胞焦亡为特征的ICD等，因此具有显著的抗肿瘤治疗效果。

Hong Xiao. et al. Dual-Responsive Nanomedicine Activates Programmed Antitumor Immunity through Targeting Lymphatic System. ACS Nano. 2024

DOI: 10.1021/acsnano.3c11464

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c11464