细胞内的DNA感应器可调节先天免疫,并且能够为适应性免疫原性提供桥梁。然而,双链DNAs或环核苷酸等天然激动剂对抗原提呈细胞(APCs)中的感应器的激活仍会受到细胞内递送不良、血清稳定性不足、酶降解和快速的全身清除等因素的影响。得克萨斯大学安德森癌症中心Betty Y. S. Kim和Wen Jiang通过研究发现,螺旋多肽的疏水性、静电电荷和二级构象能够被优化以通过内质网应激刺激APCs的先天免疫通路。
本文要点:
(1)三种工程化多肽的其中之一可通过促进线粒体DNA的释放优先激活APCs中两种主要的胞内DNA感应通路(cGAS-STING和Toll样受体9),从而实现效应T细胞的有效启动。
(2)在局部晚期和转移性乳腺癌的同系小鼠模型中,该多肽能够通过单药静脉注射或与免疫检查点抑制剂的联合给药产生由DNA感应器介导的强效抗肿瘤应答。综上所述,该研究构建的工程化阳离子多肽可激活多种先天免疫通路,其在产生抗肿瘤免疫应答方面具有显著的治疗优势。
DaeYong Lee. et al. Synthetic cationic helical polypeptides for the stimulation of antitumour innate immune pathways in antigen-presenting cells. Nature Biomedical Engineering. 2024
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01194-7