病理性tau蛋白的累积是阿尔茨海默病(AD)的一个重要标志，与淀粉样蛋白β(aβ)负荷相比，其与认知损害的相关性更为密切。自噬是一种能够清除包括异常tau蛋白在内的毒性蛋白的有效过程。然而，包括AD在内的神经退行性疾病通常存在自噬受损的特征，而目前的自噬诱导剂也无法恢复自噬通路，并且缺乏靶向特异性。有鉴于此，南开大学史林启教授和中国医学科学院北京协和医学院黄帆研究员构建了基于定制纳米伴侣的致病性tau特异性自噬策略，并将其用于AD治疗。

本文要点：

（1）在该策略中，纳米伴侣可以选择性结合致病性tau蛋白，并维持tau蛋白稳态，从而保证微管稳定性（对自噬通路至关重要）。与此同时，结合的致病tau蛋白也可以通过纳米伴侣的原位自噬激活被隔离在自噬体中。因此，包裹着致病性tau蛋白的自噬体能够沿着稳定的微管进行运输，从而与溶酶体发生成功融合，以增强自噬通量和对病理性tau蛋白的清除。

（2）实验结果表明，经该纳米伴侣分子介导的自噬策略治疗后，AD小鼠大脑中的tau蛋白负荷、神经元损伤和认知缺陷能够得到显著的缓解。综上所述，该研究为AD靶向治疗提供了一个极具发展前景的新靶点，为抗神经退行性疾病药物的设计开辟了一条新的途径。

Linlin Xu. et al. Harnessing Nanochaperone-Mediated Autophagy for Selective Clearance of Pathogenic Tau Protein in Alzheimer’s Disease. Advanced Materials. 2024

DOI: 10.1002/adma.202313869

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202313869