铜稳态外排机制和肿瘤细胞内的高水平谷胱甘肽(GSH)会严重影响铜死亡的抗肿瘤治疗效果。有鉴于此，南方医科大学沈折玉教授、陈超敏教授和暨南大学于向荣教授设计了一种“火上浇油”的策略，即通过铁死亡-铜死亡的自加速循环实现有效的抗肿瘤治疗。

本文要点：

（1）与聚乙二醇(PEG)和叶酸(FA)相结合、负载双硫仑(DSF)的中空介孔铜-铁硫化物(HMCIS)纳米粒子(即DSF@HMCIS-PEG-FA)可以在酸性肿瘤微环境(TME)中快速释放DSF、H₂S、Cu²⁺和Fe²⁺。研究发现，释放的H₂S可以提高肿瘤细胞内的过氧化氢(H₂O₂)水平和酸性，从而能够加速芬顿(Fe²⁺)和类芬顿(Cu²⁺)反应，以产生强大的肿瘤铁死亡效应。

（2）与此同时，释放的DSF能够充当“燃料”的角色，以通过可持续的芬顿化学(即“火上浇油”)增强肿瘤细胞内的催化效应(“火焰”)。严重的线粒体损伤和谷胱甘肽耗竭是肿瘤细胞发生铁死亡的主要特征，它们会导致细胞内铜过量，以触发铜死亡。铜死亡可通过释放游离的Fe³⁺破坏线粒体，损害铁-硫(Fe-S)蛋白，并增加细胞内的氧化应激。实验结果表明，这些相互关联的过程会形成铁死亡-铜死亡自加速循环，进而能够在癌细胞和荷瘤小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤性能。

Lin Huang. et al. A strategy of “adding fuel to the flames” enables a self-accelerating cycle of ferroptosis-cuproptosis for potent antitumor therapy. Biomaterials. 2024

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224002357