蒽环类抗生素（Anthracyclines）是一种具有重要抗增殖生物活性（antiproliferative）的微生物天然产物，因此在抗癌化疗等领域受到广泛的应用。几种蒽环类药物（比如诺卡拉霉素和kosinostatin）的分子含有1-羟基，通常是以双组分的单加氧酶催化反应合成得到的。

有鉴于此，芬兰图尔库大学Mikko Metsä-Ketelä等报道1-羟基化反应过程的结构和机理。

本文要点（1）

作者展示NADPH依赖性还原酶SwaQ2与阿霉素形成复合物的晶体结构，并且说明反应是通过醌还原反应开始的。被还原的蒽环可能与分子氧反应，形成类似于黄素酶催化过程的过氧化物中间体。

（2）

表征了诺格霉素生物合成的聚酮环化酶（如SnoaL2）与底物和产物复合形成的结构，发现一种新型的催化四元体（catalytic tetrad），形成的四元体能够稳定还原的反应中间体，并且引导反应生成1-羟基化产物。

此外，我们给出了几种未知的蒽环类1-羟基化酶的结构表征，它们显示出不同的底物兼容性。通过kosinostatin过程的聚酮环化酶（KstA15）的类似结构使得通过蛋白质工程化结构策略扩展酶的底物特异性，从而能够实现对糖基化蒽环类化合物兼容。

这项研究深入研究了双组分的羟基化还原酶如何催化单氧化催化反应，说明其能够规避对有机辅酶的需求进行催化氧化的机制是如何实现的。

参考文献

Benjamin Nji Wandi, Pedro Dinis, Vilja Siitonen, Gunter Schneider, Robert Schnell*, and Mikko Metsä-Ketelä*, Mechanism of Two-Component Mono-Oxygenases Involved in Anthracycline 1-Hydroxylation, ACS Catal. 2024, 14, 12359-12371

DOI: 10.1021/acscatal.4c02623

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.4c02623