顺铂(CDDP)耐药是一项亟待解决的临床挑战。铂类药物的耐药机制非常复杂，包括核DNA损伤修复、凋亡逃逸和肿瘤代谢重编程等。肿瘤细胞可通过代谢变异在线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解之间进行切换，以产生对化疗药物的耐药性。由于缺乏组蛋白保护且损伤修复能力相对较弱，线粒体DNA(mtDNA)更容易受到损伤，进而会影响线粒体OXPHOS，因此其能够作为铂类药物的潜在靶点。近年来，开发以线粒体为靶点的抗肿瘤药物也成为了逆转肿瘤耐药的研究热点。有鉴于此，吉林大学Xupeng Mu构建了一种自组装的纳米靶向药物递送系统LND-SS-Pt-TPP/HA-CD。

本文要点：

（1）β-环糊精接枝的hydronic acid(HA-CD)包裹的前药纳米粒子能够靶向肿瘤表面的CD44，并可进一步通过三苯基膦基团(TPP⁺)将前药递送至胞内线粒体。线粒体内的谷胱甘肽(GSH)能够选择性降解二硫键，以释放氯尼达明(LND)和顺铂前药(Pt(IV))。在GSH和抗坏血酸的作用下，Pt(IV)会进一步还原为顺铂(Pt(II))。研究发现，顺铂会引起mtDNA损伤，诱导线粒体功能障碍和线粒体自噬，进而影响线粒体OXPHOS。

（2）与此同时，LND也可降低己糖激酶II(HK II)的水平，诱导线粒体破坏，并通过抑制糖酵解阻断能量供应。实验结果表明，这种自组装的纳米靶向递送系统可以协同杀伤对顺铂耐药的肺癌细胞，有望为利用破坏线粒体疗法克服顺铂耐药性提供一个新的选择。

Haibin Lu. et al. Mitochondria-Targeted Multifunctional Nanoprodrugs by Inhibiting Metabolic Reprogramming for Combating Cisplatin-Resistant Lung Cancer. ACS Nano. 2024

DOI: 10.1021/acsnano.4c04024

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c04024