脆性X智力障碍蛋白(Fragile X mental retardation protein，FMRP)是一种在人类肿瘤中异常高表达的RNA结合蛋白(RBP)，其在肿瘤侵袭、转移和免疫逃避等方面具有重要作用。然而，目前还没有能够靶向FMRP的小分子抑制剂。有鉴于此，湖南大学楚霞教授基于PROteolysis TArgeting Chimera(PROTAC)技术开发了首个FMRP靶向降解物，将靶向FMRP的G-四链体RNA(sc1)连接到von Hippel-Lindau(VHL)靶向配体肽上，从而构建了异双功能PROTAC(Sc1-VHLL)。

本文要点：

（1）Sc1-VHLL可在小鼠和人类癌细胞中通过泛素化途径特异性降解内源性FMRP。研究发现，FMRP降解能够显著改变肿瘤细胞的分泌模式，导致促炎细胞因子的表达增加，免疫调节含量减少。此外，当sc1-VHLL被包裹在可电离的脂质体纳米颗粒(LNP)中时，其能够有效靶向肿瘤部位，并降解癌症细胞中的FMRP。

（2）在CT26荷瘤小鼠模型中，肿瘤内的FMRP降解会显著促进淋巴细胞和CD8 T细胞的浸润，降低Treg细胞的比例，以重塑促炎肿瘤微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。实验结果表明，将免疫检查点阻断(ICB)治疗与sc1-VHLL进行联合使用能够显著抑制肿瘤的生长。

Ruixi Peng. et al. G-quadruplex RNA Based PROTAC Enables Targeted Degradation of RNA Binding Protein FMRP for Tumor Immunotherapy. Angewandte Chemie International Edition. 2024

DOI: 10.1002/anie.202402715

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202402715